顺铂
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| 临床资料 | |
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| 给药途径 | 静脉注射 |
| ATC码 | |
| 法律规范状态 | |
| 法律规范 |
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| 药物动力学数据 | |
| 生物利用度 | 完全利用 |
| 血浆蛋白结合率 | > 90% |
| 药物代谢 | 56 |
| 生物半衰期 | 30-100小时 |
| 排泄途径 | 肾脏 |
| 识别信息 | |
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| CAS号 | 15663-27-1 |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.036.106 |
| 化学信息 | |
| 化学式 | Cl2H6N2Pt |
| 摩尔质量 | 300.05 g·mol−1 |
顺铂（英语：cisplatin）即顺-二氯二氨合铂(II)（cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP），是一种含铂的抗癌药物，棕黄色粉末，属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。它是第一个合成铂类抗癌药物，结构简单，机理明确，并引发了对铂类药物研究的热潮，包括卡铂、奥沙利铂、奈达铂及赛特铂等。
历史
顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐[1]。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构[2]，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响时偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广谱的抗癌活性[3]。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用[4]，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。
作用机理
顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[2][5]，如下图下方路径，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在细胞外或是细胞核中，与血清白蛋白（细胞外）或谷胱甘肽（细胞核中）结合，使药物去活性[6]，如下图上方路径：
顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等[7]。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确[8]。
结构与异构体
顺铂的分子式是PtCl2(NH3)2，其中配体的构型为正方形结构，两个氯和氨配体都处于邻位，称为“顺式”，因此有极性。
反-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体，但两个氯和氨配体都处于对位，称为“反式”，因此与顺铂性质不同，有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体，没有极性，在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响，双齿的草酸根离子无法与铂反式配位，故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体，Woollins等人的方法是用硫脲处理样品，反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测，该法用于分离和检测两种异构体的含量[9]。
合成
顺铂的合成以氯亚铂酸钾为原料，用氨取代配体中的氯。第一个氨可以取代任何一个氯，结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨的邻位或反位，受所谓反位效应的影响，由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨，故第二个氨取代一个氯的反位（即两个氨配体处于邻位），形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强，而且反应产物产率和纯度都比较高，故一般先用过量的碘化钾处理氯亚铂酸钾，反应完后再用硝酸银和氯化钾将碘除去[10][11]。
医学应用
用于化疗，治疗各种类型的癌症。包括肉瘤，某些癌（如小细胞肺癌，头颈癌和卵巢癌），淋巴癌，膀胱癌，子宫颈癌[12]和生殖细胞瘤。
顺铂对睾丸癌有特效; 治愈率从原来的10％提高到85％[13]
此外，顺铂还用于俄歇治疗。
副作用
顺铂的副作用很多，包括：
- 肾脏毒性：与产生的活性氧物种有关，可通过适度饮水、服用自由基清除剂和强迫利尿得到缓解；
- 恶心、呕吐：顺铂是催吐效果最强的化学治疗药剂之一。可通过枢复宁、格拉司琼等止吐剂与皮质类固醇联用得到减轻；
- 神经毒性；
- 耳毒性；
- 秃头症；
- 电解质紊乱。
为了减低副作用，临床上会共服硫代硫酸钠，使药物去活化。[5]
抗药性
- Copper transporting protein, CTR1
- 将药物抓入囊泡，使顺铂去活化
- 半胱氨酸、含甲基之谷胱甘肽与Metallothionein protein将其去活化
- 增加DNA修复与忍受顺铂诱导之伤害
参考资料
- ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
- ^ 2.0 2.1 Stephen Trzaska. Cisplatin. 化学化工新闻. 2005-06-20, 83 (25) [2008-10-19]. （原始内容存档于2017-04-20）.
- ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0.
- ^ 存档副本. [2008-10-19]. （原始内容存档于2008-02-08）.
- ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 （英语）.
- ^ 6.0 6.1 Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. DNA alkylating agent. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 （英语）.
- ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）
- ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013.
- ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. 多面体 (期刊). 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6.
- ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
- ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724 [2008-10-19]. （原始内容存档于2009-06-30）.
- ^ 存档副本. [2017-05-09]. （原始内容存档于2014-10-08）.
- ^ 存档副本. [2017-05-09]. （原始内容存档于2009-04-22）.