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外切體複合物

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  此條目頁的主題是一種與RNA代謝有關的蛋白質複合物。關於一種英語名稱同為exosome的囊泡，請見「外吐小體」。
人源外切體複合物結構的飄帶圖，圖例見#亞基列表。

外切體複合物（英語：exosome complex，或PM/Scl complex，上下文意思清楚時，可以直接稱為exosome），簡稱外切酶體、外切體，是一種蛋白質複合物，能夠降解各種不同的核糖核酸（RNA）。由於複合物表現為核糖核酸外切酶活性，所以被命名為外切體。外切體複合物只存在於真核細胞和古菌中；而細菌中則對應有組成和結構更為簡單的「降解體」複合物來發揮類似的功能。

外切體的核心是一個由六個亞基組成的環狀結構，外圍的亞基都結合在這一環狀結構上。在真核細胞中，這一核心存在於細胞質和細胞核（特別是核仁）等細胞區室中；在不同的區室中，與之結合的蛋白質也不盡相同，從而可以調控外切體的活性以特異性地降解特定區室的RNA基質。外切體的基質包括信使RNA（mRNA）、核糖體RNA（rRNA）以及多種非編碼RNA。外切體具有核糖核酸外切酶功能，也就意味着它可以從RNA的一端（3'端）開始降解作用，而不是從特定位點開始剪切RNA。

雖然沒有已知疾病與外切體直接相關，但複合物中的多個蛋白亞基是一些特定自體免疫性疾病（特別是「硬化性肌炎」（Scleromyositis））病人自身抗體的靶標，也是治療癌症的一些抗代謝化學療法（能夠阻斷外切體的活性）的靶標。

發現

第一個外切體的發現是來自於對模式生物釀酒酵母的研究：1997年外切體首次在釀酒酵母中被發現，並被鑑定為一種核糖核酸酶。[1]兩年之後，研究者發現外切體也存在於人體細胞中，實際上就是多年前發現的存在於特定自體免疫性疾病病人體內的一種被稱為「PM/Scl複合物」的自身抗原，具體見#疾病一節。[2]對「PM/Scl複合物」的純化使得越來越多的人源外切體亞基蛋白被發現，直到最後所有形成這一複合物的組分都得到鑑定。[3][4]2001年，日益增長的基因組數據使得對古菌中外切體蛋白的預測成為可能；[5]但直到2003年，來自古菌的外切體複合物才首次被純化出來，從而確定了外切體在古菌中的存在。[6]

結構

核心蛋白

人源外切體複合物的晶體結構的球形填充圖，上下圖的視角分別為結構頂部和側面。圖例見#亞基列表。

外切體複合物的核心是一個由六個蛋白亞基所組成的一個環狀結構，這六個蛋白質都屬於同一類核糖核酸酶（核糖核酸酶PH類似蛋白，含有PH結構域）。[7]在古菌中，這六個蛋白亞基實際上為兩種不同的PH類似蛋白（分別為Rrp41和Rrp42）重複出現三次而來。真核生物中的外切體的核心環結構則由六種不同的蛋白質構成；[8][9]在這六個蛋白質中，其中三個與古菌的Rrp41蛋白相似，另外三個則與 Rrp42蛋白相似。[10]

結合在核心環狀結構頂部的三個蛋白質都含有S1結構域（一種RNA結合結構域），其中兩個蛋白質還含有KH結構域（K-homology domain，同樣可以結合RNA）。[7]在真核生物中，含S1結構域的三個蛋白質都各不相同；而在古菌中，這三個蛋白質是相同的或至少其中有兩個是相同的。[11]

古菌（左圖）和真核生物（右圖）外切體複合物的亞基組裝圖。不同的亞基蛋白用不同數字表示，可以看出雖然整體結構相似，但古菌外切體只含有4種亞基，而真核生物外切體則含有9種不同亞基。圖例見#亞基列表。

相似的環狀結構也存在於核糖核酸酶PH和多核苷酸磷酸化酶（PNPase）中。細菌中的核糖核酸酶PH，參與tRNA的處理，同樣可以形成一個由六個相同的核糖核酸酶PH蛋白組成的六元環複合物。[12][13]以多核苷酸磷酸化酶為例，它是一種能夠降解磷酸化的RNA的蛋白質，存在於細菌和一些真核生物的葉綠體和線粒體中，它的結構中既含有兩個PH結構域又含有一個S1結構域和一個KH結構域；多核苷酸磷酸化酶可以形成同源三聚體複合物，其構象與外切體的環狀結構非常相似。[14]因為在結構域組成和結構上的相似性，外切體和這兩個複合物被認為在進化上有聯繫，可能具有共同祖先。[15]外切體的核糖核酸酶PH類似蛋白、核糖核酸酶PH以及多核苷酸磷酸化酶都屬於核糖核酸酶PH蛋白家族，為磷酸解核酸外切酶（使用磷酸鹽作為親核攻擊分子來從RNA分子的3'端去除核苷酸）。[7]

外圍蛋白

除了九個核心蛋白之外，真核生物的外切體中還往往包含兩個能夠與核心結合的蛋白質。其中之一是Rrp44蛋白，一種水解核糖核酸酶，屬於核糖核酸酶R水解核酸外切酶（利用水分子來剪切核苷鍵）蛋白家族。在酵母中，Rrp44可以和「所有」的外切體複合物結合，並且對於酵母外切體的活性的發揮起着關鍵作用。[16]值得一提的是，雖然人體中也存在Rrp44的同源蛋白，但目前沒有證據顯示這一同源蛋白可以與人源外切體複合物結合。[7]

酵母外切體亞基Rrp6局部結構的飄帶圖。α螺旋和β摺疊分別用紅色和黃色來顯示。

第二個常見的結合蛋白質是Rrp6（酵母中）或PM/Scl-100（人體中）。與Rrp44相似，這一蛋白質也是水解核糖核酸外切酶，但它屬於核糖核酸酶D蛋白家族。[17]PM/Scl-100蛋白在細胞核中的外切體複合物中最為常見，但也可以參與形成細胞質中的外切體複合物。[18]

調節蛋白

在這兩個能夠與核心緊密結合的亞基之外，還有許多蛋白質可以與外切體複合物在細胞核內或核外相互作用。這些較鬆散結合的蛋白質可能可以調控外切體的活性和特異性。在細胞質中，外切體可以與AU富含元素（AU rich element）結合蛋白（如KRSP和TTP，它們可以促進或阻礙mRNA的降解）相互作用；而細胞核中的外切體可以與控制核糖體RNA處理的RNA結合蛋白（如人體中的MPP6以及人和酵母中的Rrp47/C1D）相互結合。[7]

除了單個蛋白質以外，還有一些蛋白質複合物可以與外切體相互作用。其中之一便是細胞質中的Ski複合物，Ski複合物中包含了一個RNA螺旋酶（Ski2）並參與了RNA的降解。[19]在細胞核中，外切體對rRNA和小核仁RNA的降解是在TRAMP複合物（同時具有RNA螺旋酶和多聚腺苷酸化活性）的介導下進行的。[20]

功能

催化作用

RNA的3'端水解和磷酸解的反應簡圖。

如前所述，外切體複合物中的多個蛋白亞基都含有核糖核酸酶結構域。這些結構域都屬於3'-5'的核糖核酸外切酶結構域，也就是說含有這些結構域的蛋白質（酶）是從RNA分子的3'端開始對其進行降解。外切體中含有磷酸解的外切酶（核糖核酸酶PH類似蛋白），在真核生物中還含有水解型外切酶（核糖核酸酶R和核糖核酸酶D結構域蛋白）。磷酸解型酶利用無機磷酸根來剪切磷酸雙酯鍵，並生成二磷酸核苷酸；而水解型酶則利用水分子來水解磷酸雙酯鍵，並釋放單磷酸核苷酸。

在古菌中，外切體複合物中的Rrp41亞基屬於磷酸解的外切酶。核心環中的三個Rrp41亞基負責發揮複合物的酶解活性。[9]在真核生物中，外切體中的核糖核酸酶PH亞基都沒有保留催化活性，因此其所組成的核心環沒有酶活性。[21]在酵母中，外切體的核糖核酸酶活性主要是由外周蛋白亞基Rrp44（水解型外切酶）來發揮，[22]但這一特定亞基只被發現存在於酵母，目前並沒有在人或古菌的外切體複合物中找到其同源蛋白。[21][23]此外，在人和酵母中都存在另一個可以與外切體結合的水解型外切酶（Rrp6），它是人源外切體中的活性來源，對酵母外切體的活性也有貢獻。含S1結構域的蛋白亞基原本被認為也具有外切酶活性，但最近的研究結果對這一看法提出質疑，並認為其作用可能只是結合基質以利於外切體對基質的降解。[22]

古菌、酵母和人的外切體複合物的結構簡圖。標以彩色和星號的亞基在複合物中具有催化活性。圖例見#亞基列表。

基質

古菌外切體的兩個核心亞基（Rrp41和Rrp42）與小RNA分子（紅色）結合。

外切體參與降解和處理大量各種不同的RNA基質。在細胞質中，它參與mRNA分子的更新：外切體複合物可以通過與無義介導的降解或無終止降解通路中的蛋白質相互作用來降解被標記需要進行降解的mRNA分子（包含了錯誤資訊的mRNA）。另外，mRNA的正常更新過程也需要外切體參與的降解過程。多個蛋白質可以通過結合到與外切體複合物結合的mRNA的3'端AU富含元素上來使mRNA穩定或不穩定。[24][25][26]在細胞核中，外切體對於多種小核RNA分子的正確處理是必不可少的。[27]核仁是外切體複合物的主要聚集區域。在核仁中，外切體參與了對5.8S核糖體RNA（外切體的第一個被發現的功能）和數種小核RNA的處理。[1][27][28]

雖然大多數的細胞都含有其他可以降解RNA的酶，可以從無論是3'還是5'端對RNA進行降解，但外切體複合物對細胞的存活依然必不可少。如果外切體中的蛋白質的表達被人為（例如通過RNA干擾）降低或停止，細胞就會停止生長並逐漸死亡。外切體複合物的核心蛋白以及兩個主要的結合蛋白是細胞中的必要蛋白質。[29]細菌中不含有外切體複合物，相似的功能是由一個更簡單的複合物──降解體來執行。[30]

疾病

自體免疫

外切體複合物是獲患自體免疫性疾病病人的自身抗體的靶標。這些自身抗體被發現主要存在於患有PM/Scl重疊綜合症（英語：PM/Scl overlap syndrome）（一種自體免疫性疾病，同時具有硬皮病和多發性肌炎病徵）的病人體內。[31]自身抗體可以用病人的血清通過多種檢驗方法獲得檢測。過去最為常用的檢測方法是採用雙向免疫擴散法（使用小牛胸腺提取物）、免疫熒光（對HEp-2細胞）或免疫共沉澱（來自人體細胞的提取物）。在免疫共沉澱分析中，用抗外切體為陽性的血清，可以沉澱出一系列不同的蛋白質（即外切體複合物中的各個蛋白亞基），在外切體複合物被發現之前，它們被稱為「PM/Scl複合物」。[32]用來自病人的血清進行免疫熒光分析，可以看到細胞的核仁被特定染色，表明被自身抗體所是別的抗原可能在核糖體的合成中發揮重要作用。[33]最近，重組的外切體蛋白已經可以被合成並用於在線免疫分析法（line immunoassay）和酶聯免疫吸附法（ELISA）中來檢測這些自身抗體。[7]

在這些疾病中，抗體主要是直接識別外切體複合物中的兩個蛋白亞基，PM/Scl-100（核糖核酸酶D類似蛋白）和PM/Scl-75（核心環中核糖核酸酶PH類似蛋白之一），識別這兩個蛋白質的抗體被發現存在於近30%患有PM/Scl重疊綜合症的患者體內。[34]除了這兩個主要的自身抗體的靶蛋白外，其他的外切體亞基和結合蛋白（如C1D）也可以被病人體內的自身抗體識別。[35][36]檢測這些抗體最靈敏的方法是在ELISA中用一段來自PM/Scl-100蛋白上的肽段來代替整個PM/Scl-100蛋白作為抗原。採用這一方法已經在高達55%的PM/Scl重疊綜合症病人體內發現相應的自身抗體，但這些抗體在其他只患有硬皮病、多發性肌炎或皮肌炎的病人體內也能被檢測到。[37]

由於這些自身抗體主要發現於具有多種不同的自體免疫疾病病徵的病人體內，這些病人的臨床症狀可能會具有很大差異。最常見的症狀往往是單個自體免疫疾病所具有的典型症狀，如雷諾氏綜合症、關節炎、肌炎和硬皮症。[38]對這些病人的治療與對單個自體免疫疾病的治療相似，常常使用包括免疫抑制和免疫調控藥物。[39]

癌症

目前已發現外切體的活性可以被抗代謝物類藥物氟尿嘧啶（fluorouracil）所抑制，而氟尿嘧啶是治療癌症的化學療法中使用的一種藥物，並且是實體腫瘤治療中最為成功的藥物之一。在用氟尿嘧啶處理過的酵母細胞中，核糖體RNA的加工出現缺陷，這與外切體被分子生物學方法抑制後所觀察到的現象一致。核糖體RNA無法正確被加工對於細胞而言是致命的，這也就解釋了為什麼氟尿嘧啶這類藥物的抗代謝影響可以被用於殺死癌細胞。[40]

亞基列表

圖例 通用名 結構域 人源 酵母（S. cerevisiae） 古菌 分子量（kD） 人源基因 酵母基因
1 Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1 YNL232W
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2 YHR069C
3 Rrp40 S1/KH RBD hRrp40 Rrp40p (Rrp4)[註 1] 27-32 EXOSC3 YOL142W
4 Rrp41 RNase PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41 26-28 EXOSC4 YGR195W
5 Rrp46 RNase PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41)[註 1] 25-28 EXOSC5 YGR095C
6 Mtr3 RNase PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41)[註 1] 24-37 EXOSC6 YGR158C
7 Rrp42 RNase PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29-32 EXOSC7 YDL111C
8 Rrp43 RNase PH OIP2 Rrp43p (Rrp42)[註 1] 30-44 EXOSC8 YCR035C
9 Rrp45 RNase PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42)[註 1] 34-49 EXOSC9 YDR280W
10 Rrp6 RNase D PM/Scl-100 Rrp6p n/a 84-100 EXOSC10 YOR001W
11 Rrp44 RNase R (hDis3)[註 2] Rrp44p/Dis3p n/a 105-113 KIAA1008 YOL021C

參見

註釋

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 在古菌中，有幾個外切體亞基會出現多個拷貝以形成完整的外切體複合物。
  2. ^ 雖然酵母蛋白Rrp44是酵母外切體複合物中的一部分，但它在人中的同源蛋白hDis3卻並未被發現與人源外切體有聯繫。

參考文獻

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延伸閱讀

外部連結

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