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ISRIB

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ISRIB
臨床資料
ATC碼
  • 未分配
識別資訊
  • trans-N,N-(Cyclohexane-1,4-diyl)bis(2-(4-chlorophenoxy)acetamide)
CAS號1597403-47-8  checkY
PubChem CID
ChemSpider
CompTox Dashboard英語CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
化學資訊
化學式C22H24Cl2N2O4
摩爾質量451.34 g·mol−1
3D模型(JSmol英語JSmol
  • O=C(COC1=CC=C(Cl)C=C1)N[C@@H]2CC[C@@H](NC(COC3=CC=C(Cl)C=C3)=O)CC2
  • InChI=1S/C22H24Cl2N2O4/c23-15-1-9-19(10-2-15)29-13-21(27)25-17-5-7-18(8-6-17)26-22(28)14-30-20-11-3-16(24)4-12-20/h1-4,9-12,17-18H,5-8,13-14H2,(H,25,27)(H,26,28)/t17-,18-
  • Key:HJGMCDHQPXTGAV-IYARVYRRSA-N

ISRIB,全稱整合性壓力反應英語Integrated stress response抑制劑(integrated stress response inhibitor)是一種可逆轉eIF2α英語EIF2S1磷酸化所產生效應的實驗藥物,IC50值為5 nM。由卡梅拉·西德勞斯基(Carmela Sidrauski)於舊金山加利福尼亞大學瓦爾特(Peter Walter)實驗室中,通過對一個大型小分子化合物庫進行半自動篩選後所發現。西德勞斯基於發現後便決定投身於對其的研究。[1][2]研究表明,ISRIB能抑制eIF2α磷酸化誘發的應激顆粒英語Stress granule的形成。[3]由於已知eIF2α磷酸化與記憶的形成有關,ISRIB便被進行了測試,以了解其於活體內是否具有活性,結果是發現了其很容易便穿過了血腦屏障,且其半衰期為8小時。

隨後,在2013年所進行的測試發現,ISRIB對小鼠有顯著的促智作用,具體表現為在標準水迷宮與條件環境測試中,小鼠的空間學習能力和與恐懼相關的學習能力得到增強。

2017年的測試表明,ISRIB改善了腦損傷小鼠在記憶測試中學習和形成記憶的能力,從而逆轉了腦外傷所造成的損傷。[4][5]ISRIB治療還能糾正空間記憶缺陷,改善老年小鼠的工作記憶。[6]

Sidrauski對其的深入研究發現,這種分子可以在小鼠腦外傷數月後就能恢復記憶形成之能力,且還顯示出治療神經退行性疾病的潛力,如阿爾茨海默氏症帕金森氏症肌萎縮性脊髓側索硬化症。在小鼠身上,還能減少與年齡有關的認知能力下降,並能改善健康小鼠的記憶力。[2]

參考文獻

  1. ^ Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, Vedantham P, Hearn BR, Li H, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLife. May 2013, 2: e00498. PMC 3667625可免費查閱. PMID 23741617. doi:10.7554/eLife.00498. 
  2. ^ 2.0 2.1 Piore, Adam, The miracle molecule that could treat brain injuries and boost your fading memory頁面存檔備份,存於網際網路檔案館, MIT Technology Review, August 25, 2021 (Carmela Sidrauski interview)
  3. ^ Sidrauski C, McGeachy AM, Ingolia NT, Walter P. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. eLife. February 2015, 4. PMC 4341466可免費查閱. PMID 25719440. doi:10.7554/eLife.05033. 
  4. ^ Cross R. Science. United Press International. July 11, 2017 [July 12, 2017]. (原始內容存檔於2023-04-19). 
  5. ^ Gallegos J. New drug restores memories in brain-damaged mice. Washington Post. 2017-07-10 [2018-06-27]. ISSN 0190-8286. (原始內容存檔於2023-03-26) (美國英語). 
  6. ^ Krukowski K, Nolan A, Elma S, Frias E, Boone M, Ureta G, et al. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice. eLife. December 2020, 9: e62048. PMC 7721440可免費查閱. PMID 33258451. doi:10.7554/eLife.62048可免費查閱.