达沙替尼

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达沙替尼
臨床資料
核准狀況
懷孕分級
  • : D
给药途径Oral
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率96%
药物代谢Hepatic
生物半衰期1.3 to 5 hours
排泄途徑Fecal (85%), renal (4%)
识别信息
  • N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-
    1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazole
    carboxamide monohydrate
CAS号302962-49-8
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.228.321 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C22H26ClN7O2S
摩尔质量488.01 g/mol
3D模型(JSmol英语JSmol
  • Cc1cccc(c1NC(=O)c2cnc(s2)Nc3cc(nc(n3)C)N4CCN(CC4)CCO)Cl
  • InChI=1S/C22H26ClN7O2S/c1-14-4-3-5-16(23)20(14)28-21(32)17-13-24-22(33-17)27-18-12-19(26-15(2)25-18)30-8-6-29(7-9-30)10-11-31/h3-5,12-13,31H,6-11H2,1-2H3,(H,28,32)(H,24,25,26,27) checkY=  checkY
  • Key:ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N checkY=  checkY

达沙替尼(英語:Dasatinib),此前亦称BMS-354825,是一种由百时美施贵宝生产并以“Sprycel”为名义销售的一种癌症治疗药物。达沙替尼是一种针对费城染色体Philadelphia chromosome)和SRC基因Src Gene)变异的酪氨酸激酶抑制剂,其主要用于伊马替尼imatinib)治疗后期的慢性粒细胞性白血病chronic myelogenous leukemia)以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病Ph+ ALL)患者。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症,包括加速期的前列腺癌[1]

详情

藥物作用

在2006年6月的临床试验中,达沙替尼是提供予对使用伊马替尼而产生抗药性和依赖性的患者[2],40例慢性期慢性粒细胞性白血病患者中的37名在服用后达到了完成血液反应标准;而44例的加速期慢性粒细胞性白血病患者中有31例达到标准。


分子靶位

达沙替尼主要是针对费城染色体SRC基因c-Kit复合弗激酶以及其他酪氨酸激酶,但并不针对EGFR、Her2等erbB激酶

药效

在慢性期的慢性粒细胞性白血病患者中有95%的病例能够平均随访时间中保持在在12个月以上药效。在加速期的患者中,82%的患者得以缓解,尽管平均随访时间只有五个月。几乎所有的急变期患者或费城染色体数值全部阳性的患者,都在6个月内恢复数值。

除了做為治療慢性粒细胞性白血病的藥物外,达沙替尼和槲皮素的混合物也是一種潛在的返老藥(Senolytic),一項人體初步臨床試驗顯示,达沙替尼和槲皮素的混合物在患有糖尿病腎臟病變的人類患者中,確實會降低部分組織當中衰老細胞的數量。[3]

受影响的基因群

除了T315I基因突变以外,所有的费城染色体基因群都受到药物反应。

副作用与毒性

中性白细胞增多和骨髓抑制(白细胞减少)是比较普遍的毒性反应。

服用该药中的18%患者,会有并发的胸膜积液/肺膜腔積水<<約35%急性患者及10%慢性患者在服食達沙替尼後出現肺膜腔積水,需要減低劑量或暫時停止治療>。一些病人会需要做胸腔穿刺术胸膜固定术去治疗这种疾患。

其他严重的反应包括有中型的腹泻、外周性的水肿头疼

少数患者在肝功能试验中显示异常。

极少低血钙症副作用也有出現,但是并未证明会导致任何严重问题。

也有可能引致心臟功能受損或增加流血風險。

参考

  1. ^ Das J; et al. 2-aminothiazole as a novel kinase inhibitor template. Structure-activity relationship studies toward the discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl)]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino)]-1,3-thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825) as a potent pan-Src kinase inhibitor. J Med Chem. 2006, 49 (23): 6819–32. PMID 17154512. doi:10.1021/jm060727j. 
  2. ^ Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H; et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N. Engl. J. Med. June 2006, 354 (24): 2531–41 [2011-09-16]. PMID 16775234. doi:10.1056/NEJMoa055229. (原始内容存档于2020-04-13). 
  3. ^ Hickson, LaTonya J.; Langhi Prata, Larissa G.P.; Bobart, Shane A.; Evans, Tamara K.; Giorgadze, Nino; Hashmi, Shahrukh K.; Herrmann, Sandra M.; Jensen, Michael D.; Jia, Qingyi; Jordan, Kyra L.; Kellogg, Todd A.; Khosla, Sundeep; Koerber, Daniel M.; Lagnado, Anthony B.; Lawson, Donna K.; LeBrasseur, Nathan K.; Lerman, Lilach O.; McDonald, Kathleen M.; McKenzie, Travis J.; Passos, João F.; Pignolo, Robert J.; Pirtskhalava, Tamar; Saadiq, Ishran M.; Schaefer, Kalli K.; Textor, Stephen C.; Victorelli, Stella G.; Volkman, Tammie L.; Xue, Ailing; Wentworth, Mark A.; Wissler Gerdes, Erin O.; Zhu, Yi; Tchkonia, Tamara; Kirkland, James L. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. September 2019, 47: 446–456. PMC 6796530可免费查阅. PMID 31542391. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069. 

外部链接