手性拆分
手性拆分（Chiral resolution），亦稱光學拆分（Optical resolution），或外消旋體拆分。在立體化學中，用以分離外消旋化合物成為兩個不同的鏡像異構物的方法，[1]為生產具有光學活性藥物的重要工具。
與不對稱合成法比較，手性拆分的缺點為僅有50％的產率。有時在拆分的同時將不需要的對映異構體外消旋化，使其不斷轉化為需要的一個對映體，將拆分和外消旋化同時進行，從而使拆分的產率超過50％。這種方法稱為動態動力學拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反應。
拆分方法
手性拆分的主要方法有：
結晶拆分法
化學法
- 化學法：一對對映異構體的物理、與非手性試劑反應的化學性質相同，因此一般的分離方法無法將其拆分出來。化學拆分法是用一個純的光活性異構體D-鹼去處理這一D-酸和L-酸的混合物，與其分別反應衍生化，形成一對非對映體：D-酸-D-鹼 和 L-酸-D-鹼。非對映體很容易通過普通的物理方法如分級結晶法分離出來。在分離出非對映體之後，只要用強酸處理便可以分別得到純的D-酸和L-酸。
化學拆分法適用於含有易反應基團，而且反應後也容易再生出原來的對映體化合物的分子。最常見的易反應基團為酸鹼基團，這是由於酸鹼反應非常簡便，生成的鹽類比較容易結晶，拆分劑酸、鹼（通常為天然存在的酸或生物鹼）廉價易得或可方便回收，也比較容易製得旋光純。常用的酸性拆分劑有：(+)-酒石酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、L-(-)-蘋果酸等；常用的鹼性拆分劑有：(−)-馬錢子鹼、(−)-番木鱉鹼、D-(−)-麻黃鹼、(+)或(−)-α-苯乙胺等。
對於需要拆分的醇類化合物，主要有三種方法：⑴ 用異氰酸酯轉化為相應的非對映異構的氨基甲酸酯；⑵ 用手性醯氯或酸酐轉化為酯；⑶ 用二酸或分子內酸酐轉化為羧基酯，然後用光活性的鹼拆分。
對於需要拆分的醛、酮，一般通過用氨／胺轉化為腙、縮氨脲、肼亞胺等非對映異構體的方法來進行拆分。
化學拆分的方法也是由路易·巴斯德引入的。1853年他用這個方法，以(+)-辛可毒（cinchotoxine）為拆分劑，成功將外消旋酒石酸拆分為兩個異構體。
一個例子：藥物度洛西汀（Duloxetine）的合成中就利用了化學拆分法：[2]
首先是將外消旋的羥基胺(1)溶於甲苯和甲醇中，加入光活性的(S)-扁桃酸(3)作拆分劑，這時(S)-構型羥基胺的胺氮原子會與扁桃酸形成不溶性的非對映異構鹽，而(R)-構型的羥基胺則留在溶液中。濾去(S)-羥基胺形成的鹽後，將濾渣用氫氧化鈉處理，便得到(S)-羥基胺。留在溶液中的(R)-羥基胺可以在鹽酸作用下發生差向異構化，轉變為(S)-羥基胺，從而被沉澱、濾去、中和為純的(S)-羥基胺，得以回收。這種方法即首段中介紹的動態動力學拆分法，也稱RRR合成（Resolution 拆分，Racemisation 外消旋化，Recycle 回收）。
酶解法
- 酶解法：酶催化的反應對底物是專一的，這種性質可用於使外消旋體中的某一異構體參加酶促反應，被消耗為另一物質，而另一異構體不受影響，再利用一般物理分離方法將兩個對映體的拆分變為可能。這種方法最適用於胺基酸的拆分。與化學法相比，有諸多優勢：⑴ 有高度立體專一性，產物旋光純度很高；⑵ 副反應少，產率高，產物分離提純簡單；⑶ 大多在溫和條件下進行，pH值也多近中性，對設備腐蝕性小；⑷ 酶無毒，易被環境降解。但也有一些缺點，主要是可用的酶製劑品種有限，而且酶的保存條件比較苛刻，價錢也比較昂貴。
- 手性色譜法：利用對映異構體分子與手性流動相或固定相的作用強度不同而實現拆分。可以在氣相色譜，液相色譜，毛細管電泳當中實現。
參考資料
- ^ William H. Porter. Resolution of chiral drugs (PDF). Pure Appl. Chem. 1991, 63 (8): 1119–1122 [2009-06-23]. doi:10.1351/pac199163081119. （原始內容存檔 (PDF)於2009-09-02）.
- ^ Yoshito Fujima, Masaya Ikunaka, Toru Inoue, and Jun Matsumoto. Synthesis of (S)-3-(N-Methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol: Revisiting Eli Lilly's Resolution-Racemization-Recycle Synthesis of Duloxetine for Its Robust Processes. Org. Process Res. Dev. 2006, 10 (5): 905–913. doi:10.1021/op06011.