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真核起始因子

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Cap依賴的真核轉譯起始機制簡圖。圖中顯示了各個真核起始因子在其中發揮的作用。參見其他簡圖。

真核起始因子（英文：eukaryotic initiation factor，簡稱為eIF），又稱為真核轉譯起始因子，是指參與真核轉譯起始這一過程的蛋白質。與原核起始因子只有三種（IF1、IF2、IF3）相比，真核起始因子種類多且複雜，目前已鑑定的真核起始因子共有12種。[1] 通過這些真核起始因子之間以及不同的真核起始因子與核糖體、mRNA和起始tRNA之間的相互作用，來完成真核生物的轉譯起始。因此相比於原核生物，真核生物的轉譯起始過程更多得依賴於蛋白質與蛋白質以及蛋白質與RNA之間的相互作用，而非RNA與RNA間的相互作用。

除了參與真核轉譯起始進程之外，許多真核起始因子還具有其他一些功能。例如，eIF3參與細胞生長和細胞周期的調控。[2][3]

多個真核起始因子也與疾病相關。例如，eIF2B的兩個不同亞基的編碼基因的突變能夠導致一種被稱為「白質消失」（vanishing white matter）的嚴重的遺傳性神經退化性疾病；[4] eIF3的e亞基與癌症密切相關。

已發現的真核起始因子

通用名 分子量（kDa） 亞基數 已知功能[5]
eIF1 12 1 識別AUG起始密碼子
eIF1A 16 1 結合到核糖體40S亞基上以助於形成游離的40S亞基，阻止60S亞基的結合；協助三聯體複合物結合到40S亞基，與IF1同源
eIF2 125 3 參與形成eIF2·GTP·Met-tRNAimet三聯體複合物
eIF2A 65 1 抑制內部核糖體進入位點介導的轉譯起始
eIF2B 270 5 eIF2的鳥苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factor）
eIF3 約800[6] 13[6][7] 結合到40S亞基上以助於形成游離的40S亞基，阻止60S亞基的結合；作為結構中心，幫助其他eIF結合到40S亞基上；幫助eIF4F·mRNA的複合物定位到40S亞基上
eIF4B 140 2 活化eIF4F的活性
eIF4F 240 3 識別mRNA的5』端帽子（eIF4E[8]）；RNA解旋酶（eIF4A[8]）；作為結構中心，幫助其他eIF結合到40S亞基上（eIF4G[8]）
eIF4H 28 1 活化eIF4F的活性
eIF5 50 1 三聯體複合物的GTP酶活化蛋白，參與多因子複合物（Multifactor Complex）的組裝
eIF5A 18 1 活化60S亞基的結合，協助80S亞基構象的改變
eIF5B 139 1 核糖體依賴的GTP酶，結合60S亞基，與IF2同源
eIF6 18 1 結合60S亞基以阻止40S亞基的結合？[9]

相互作用

真核起始因子之間與核糖體之間存在着大量的相互作用，構成了一個相互作用網絡。其中，eIF3是介導這一相互作用網絡的中心點，它的一個或多個亞基可以與eIF1、eIF1A、eIF2、eIF4B、eIF4G、eIF5以及核糖體40S亞基相互作用。[10] 這些相互作用可能是穩定的，從而可以形成穩定的複合物參與轉譯起始進程；同樣也可能有許多動態的相互作用，使得轉譯起始進程是在可調控的情況下進行。

穩定相互作用

許多研究結果顯示，eIF1、eIF3、eIF2·GTP·Met-tRNAi和eIF5能夠在酵母體內結合，形成穩定的多因子複合物（MFC），而且MFC的完整性對於轉譯起始，特別是在AUG密碼子的選擇中十分重要。[11][12][13][14] 而MFC是以eIF5作為核心，通過eIF5的C端結構域與eIF1、eIF2的β亞基以及eIF3的c亞基相互作用來聚合形成的。[15]

動態相互作用

真核起始因子之間的相互作用很多可能是動態的，而且只發生在起始進程中的特定點上。[10] 有多個實驗現象都支持這一觀點：

  • 在一些因子與40S亞基解離後，另一些因子就可以與40S亞基結合；
  • 發現在細胞中，形成複合物的一些因子的濃度要高於另一些因子，這就表明這些高濃度的因子部分參與形成複合物，而另一部分則不參與；
  • 在一些例子中，兩個因子間的相互作用對於第三個因子能產生排斥，提示它們只能在起始進程的不同時刻發揮作用。例如，eIF1和eIF5的相互作用與eIF4G彼此排斥，[16] eIF2和eIF4G的相互作用與eIF5，[15] 以及eIF5和eIF2B的相互作用與eIF2也相互排斥。[17]

相關疾病

目前已知的真核起始因子中，eIF2B與人類遺傳病的關係最為密切。eIF2B的五個亞基基因的常染色體遺傳性隱性突變會導致白質異常，在臨床上表現為一系列嚴重的連續症狀，稱為「eIF2B相關紊亂」。典型的如腦白質病，即白質消失（vanishing white matter，VWM）和卵巢衰竭（ovarian failure）。這種紊亂疾病持續時間久，伴隨年齡增長而不斷惡化，而且當感染髮燒或輕微腦部外傷都可以惡化病情而導致死亡。最嚴重時會在嬰兒期就造成死亡，而如果持續到最後會導致成人卵巢發育失敗並可能伴隨神經退化。[18][19]

在哺乳動物中，eIF3的e亞基（eIF3e）由Int6基因編碼，而Int6基因是鼠乳腺癌病毒（mouse mammary tumor virus）基因組的整合位點。[20] 而病毒基因組的插入能夠導致生成被剪切的eIF3e，表達被剪切的eIF3e就能夠導致細胞發生癌變。[21] 因此，eIF3e雖然不直接引發癌症，但卻與癌症的發生密切相關。

此外，eIF2的α亞基中磷酸化位點的突變能夠導致與PERK（PKR-like endoplasmic reticulum kinase）基因缺失相似的症狀。[22] 而PERK基因突變能夠遺傳性疾病Wolcott-Rallison綜合症，表現為幼年重糖尿病伴隨骨骼異常生長延遲。但目前還沒有關於該磷酸化位點的突變發生在人體中的報道。

參考資料

  1. ^ （英文）Hershey, J. W. B. & Merrick, W. C. The pathway and mechanism of initiation of protein synthesis, In Translational Control of Gene Expression (eds. N., S., Hershey, J. W. B. & Mathews, M. B.) (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2000).
  2. ^ （英文）Dong, Z and Zhang, JT. Initiation factor eIF3 and regulation of mRNA translation, cell growth, and cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2006, 59: 169–180. 
  3. ^ （英文）Pyronnet, S and Sonenberg, N. Cell-cycle-dependent translational control. Curr Opin Genet Dev. 2001, 11: 13–18. 
  4. ^ （英文）Leegwater, PA; et al. Subunits of the translation initiation factor eIF2B are mutant in leukoencephalopathy with vanishing white matter. Nat Genet. 2001, 29: 383–388. 
  5. ^ （英文）Merrick, WC. Initiation of Protein Biosynthesis in Eukaryotes. Biochemistry and Molecular Biology Education. 2003, 31: 378–385. 
  6. ^ 6.0 6.1 （英文）LeFebvre AK, Korneeva NL, Trutschl M, Cvek U, Duzan RD, Bradley CA, Hershey JW, Rhoads RE. Translation initiation factor eIF4G-1 binds to eIF3 through the eIF3e subunit. J Biol Chem. 2006, 281: 22917–22932. PMID 16766523. 
  7. ^ 釀酒酵母eIF3的亞基數為6。
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 eIF4F由eIF4A、4E、4G組成。
  9. ^ 為推測，未經證實。
  10. ^ 10.0 10.1 （英文）Kapp, LD & Lorsch, JR. The molecular mechanics of eukaryotic translation. Annu Rev Biochem. 2004, 73: 657–704. 
  11. ^ （英文）Asano, K.; et al. A multifactor complex of eukaryotic initiation factors, eIF1, eIF2, eIF3, eIF5, and initiator tRNA(Met) is an important translation initiation intermediate in vivo. Genes Dev. 2000, 14: 2534–2546. 
  12. ^ （英文）Valasek, L; et al. Related eIF3 subunits TIF32 and HCR1 interact with an RNA recognition motif in PRT1 required for eIF3 integrity and ribosome binding. Embo J. 2001, 20: 891–904. 
  13. ^ （英文）Valasek, L, Nielsen, KH and Hinnebusch, AG. Direct eIF2-eIF3 contact in the multifactor complex is important for translation initiation in vivo. Embo J. 2002, 21: 5886–5898. 
  14. ^ （英文）Asano, K.; et al. Multiple roles for the C-terminal domain of eIF5 in translation initiation complex assembly and GTPase activation. Embo J. 2001, 20: 2326–2337. 
  15. ^ 15.0 15.1 （英文）Yamamoto, Y; et al. The eukaryotic initiation factor (eIF) 5 HEAT domain mediates multifactor assembly and scanning with distinct interfaces to eIF1, eIF2, eIF3, and eIF4G. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005, 102: 16164–16169. 
  16. ^ （英文）He, H; et al. The yeast eukaryotic initiation factor 4G (eIF4G) HEAT domain interacts with eIF1 and eIF5 and is involved in stringent AUG selection. Mol Cell Biol. 2003, 23: 5431–5445. 
  17. ^ （英文）Asano, K; et al. Conserved bipartite motifs in yeast eIF5 and eIF2Bepsilon, GTPase-activating and GDP-GTP exchange factors in translation initiation, mediate binding to their common substrate eIF2. Embo J. 1999, 18: 1673–1688. 
  18. ^ （英文）Abbott, CM & Proud, CG. CTranslation factors: in sickness and in health. Trends Biochem Sci. 2004, 29: 25–31. 
  19. ^ （英文）Ohlenbusch, A; et al. Identification of ten novel mutations in patients with eIF2B-related disorders. Hum Mutat. 2005, 25: 411. 
  20. ^ （英文）Asano, K, Merrick, WC & Hershey, JW. The translation initiation factor eIF3-p48 subunit is encoded by int-6, a site of frequent integration by the mouse mammary tumor virus genome. J Biol Chem. 1997, 272: 23477–23480. 
  21. ^ （英文）Mayeur, GL & Hershey, JW. Malignant transformation by the eukaryotic translation initiation factor 3 subunit p48 (eIF3e). FEBS Lett. 2002, 514: 49–54. 
  22. ^ （英文）Proud, CG. eIF2 and the control of cell physiology. Semin Cell Dev Biol. 2005, 16: 3–12. 

外部連結

參見

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