跳至內容

NF-κB

維基百科,自由的百科全書
NF-κB作用機制。在此圖中,將以Rel與p50蛋白組成的NF-κB異質二聚體為例。當處於被抑制狀態時,NF-κB位於細胞質中且與抑制蛋白IκBα形成複合體。通過內在膜受體的介導,一些胞外信號物質可激活一種稱為IκB激酶(IKK)的酶。IKK轉而磷酸化IκBα蛋白,這將導致後者的泛素化,使得IκBα從NF-κB上脫離下來,最終IκBα被蛋白酶體所降解。被激活的NF-κB接下來轉移到細胞核內,在這裏會結合到DNA上被稱為反應元件(RE)的特異性序列上。DNA/NF-κB 複合體接下來會招募其它蛋白,如輔激活物RNA聚合酶,這些蛋白將下游的DNA轉錄為mRNA並轉而被翻譯為蛋白質,這些蛋白最終導致細胞功能發生改變[1][2][3]

核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(英語:nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,簡稱為NF-κB)是一種控制DNA轉錄的蛋白複合體。NF-κB幾乎存在於所有類型的動物細胞中並參與細胞對諸多刺激的響應,這些刺激包括應激、細胞因子自由基紫外線照射、氧化LDL及細菌或病毒抗原[1][2][3][4][5]。在針對感染的免疫反應中,NF-κB起到了重要的調節作用(κ輕鏈是免疫球蛋白的重要組成部分)。NF-κB的調控失常與癌症、炎症和自體免疫病感染性休克、病毒感染以及免疫發育異常有關。NF-κB亦與突觸可塑性及記憶過程有着密切關係[6][7][8][9][10]

核異位

NF-κB易位過程中,IκB蛋白作用不盡相同。IκBα是IκB家族原型蛋白,傾向於結合p65:p50和cRel:p5這兩種NF-κB二聚體以抑制NF-κB活化。IκBα磷酸化降解後,釋放NF-κB進入細胞核驅動各種基因表達,其中便包括IκBα,重新表達所產生IκBα則結合細胞質NF-κB以抑制通路進一步活化,進行負反饋調節。另一種IκBβ本身以磷酸化形式存在,降解緩慢,雖能結合p65:cRel,複合物IκBβ:p65:cRel可直接結合細胞核內TNF-α啟動子等活化B細胞κ輕鏈增強子(kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,κB)位點,促進靶基因轉錄。一般細胞只磷酸化少量p65,而刺激下p65、p50及cRel水平則顯著增加[11][12]

結構

NF-κB 家族的所有蛋白質在其 N 末端共享一個 Rel 同源結構域。NF-κB 蛋白的一個亞家族,包括 RelA、RelB 和 c-Rel,在其 C 末端具有反式激活結構域。相比之下,NF-κB1 和 NF-κB2 蛋白被合成為大前體 p105 和 p100,它們經過加工以分別產生成熟的 p50 和 p52 亞基。p105 和 p100 的加工由泛素/蛋白酶體途徑介導,涉及其含有錨蛋白重複序列的 C 末端區域的選擇性降解。從 p52 生成 p100 是一個嚴格調控的過程,而 p50 是由 p105 的組成加工產生的。[18][19] p50 和 p52 蛋白沒有激活轉錄的內在能力,因此有人提議在將 κB 元件結合為同源二聚體時充當轉錄抑制因子。事實上,這混淆了對 p105 敲除研究的解釋,其中遺傳操作除了轉錄激活劑(RelA-p105 異二聚體)外,還去除了 IκB(全長 p50)和可能的阻遏蛋白(p50 同型二聚體)。

物種分佈與進化

除哺乳動物外,NF-κB還存在於許多簡單的動物中。這些包括刺胞動物(如海葵、珊瑚和水螅)、多孔動物(海綿)、單細胞真核生物(包括貓頭鷹和鞭毛蟲)和昆蟲(如飛蛾、蚊子和果蠅)。對蚊子 A. aegypti 和 A. gambiae 以及果蠅 D. melanogaster 的基因組進行測序,可以對 NF-κB 進行比較遺傳和進化研究。在這些昆蟲物種中,NF-κB的激活是由Toll途徑(在昆蟲和哺乳動物中獨立進化)和Imd(免疫缺陷)途徑觸發的。

激活效果

NF-κB 在調節細胞反應中至關重要,因為它屬於「速效」初級轉錄因子類別,即存在於細胞中以非活性狀態存在的轉錄因子,不需要新的蛋白質合成即可被激活(該家族的其他成員包括轉錄因子,如 c-Jun、STAT 和核激素受體).這使得NF-κB成為有害細胞刺激的第一反應者。已知的NF-κB活性誘導劑變化很大,包括活性氧(ROS)、腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素1-β(IL-1β)、細菌脂多糖(LPS)、異丙腎上腺素、可卡因、內皮素-1和電離輻射。

NF-κB 抑制腫瘤壞死因子細胞毒性(細胞凋亡)是由於抗氧化酶的誘導和 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 的持續抑制。

NF-κB 受體激活劑 (RANK) 是 TNFR 的一種,是 NF-κB 的中樞激活劑。骨保護素 (OPG) 是 RANK 配體 (RANKL) 的誘餌受體同源物,通過與 RANKL 結合來抑制 RANK,因此骨保護素密切參與調節 NF-κB 活化。

許多細菌產物和對多種細胞表面受體的刺激導致NF-κB活化和基因表達的相當快速的變化。 將 Toll 樣受體 (TLR) 鑑定為特異性模式識別分子,以及刺激 TLR 導致 NF-κB 激活的發現,提高了我們對不同病原體如何激活 NF-κB 的理解。例如,研究已確定 TLR4 是革蘭氏陰性菌 LPS 成分的受體。TLR 是先天性和適應性免疫反應的關鍵調節因子。

與 RelA、RelB 和 c-Rel 不同,p50 和 p52 NF-κB 亞基的 C 末端半部不包含反式激活結構域。然而,p50 和 p52 NF-κB 成員在調節 NF-κB 功能的特異性中起着關鍵作用。雖然 p50 和 p52 的同型二聚體通常是 κB 位點轉錄的抑制因子,但 p50 和 p52 都通過與 RelA、RelB 或 c-Rel 形成異二聚體來參與靶基因反式激活。此外,p50 和 p52 同型二聚體也與核蛋白 Bcl-3 結合,並且這種複合物可以作為轉錄激活劑發揮作用。

抑制

在未受刺激的細胞中,NF-κB二聚體被稱為IκB(κB抑制劑)的抑制劑家族隔離在細胞質中,IκBs是含有稱為錨蛋白重複序列的多個拷貝的蛋白質。憑藉其錨蛋白重複結構域,IκB 蛋白掩蓋了 NF-κB 蛋白的核定位信號 (NLS),並使它們在細胞質中以非活性狀態隔離。

IκB 是相關蛋白家族,具有 N 端調節結構域,後跟六個或更多錨蛋白重複序列,並在其 C 末端附近有一個 PEST 結構域。雖然 IκB 家族由 IκBα、IκBβ、IκBε 和 Bcl-3 組成,但研究最充分的主要 IκB 蛋白是 IκBα。 由於錨蛋白重複序列的 C 末端半部分存在,p105 和 p100 也作為 IκB 蛋白發揮作用。p100 的 c 末端半部分,通常稱為 IκBδ,也起着抑制劑的作用。IκBδ 響應於發育刺激(例如通過 LTβR 轉導的刺激)的降解,增強了 NIK 依賴性非經典通路中 NF-κB 二聚體的激活。

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 Gilmore TD. Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives. Oncogene. 2006, 25 (51): 6680–4. PMID 17072321. doi:10.1038/sj.onc.1209954. 
  2. ^ 2.0 2.1 Brasier AR. The NF-κB regulatory network. Cardiovasc. Toxicol. 2006, 6 (2): 111–30. PMID 17303919. doi:10.1385/CT:6:2:111. 
  3. ^ 3.0 3.1 Perkins ND. Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. January 2007, 8 (1): 49–62. PMID 17183360. doi:10.1038/nrm2083. 
  4. ^ Gilmore TD. The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction. Oncogene. 1999, 18 (49): 6842–4. PMID 10602459. doi:10.1038/sj.onc.1203237. 
  5. ^ Tian B, Brasier AR. Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network. Recent Prog. Horm. Res. 2003, 58: 95–130. PMID 12795416. doi:10.1210/rp.58.1.95. 
  6. ^ Albensi BC, Mattson MP. Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity. Synapse. 2000, 35 (2): 151–9. PMID 10611641. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P. 
  7. ^ Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D. NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior. Nat. Neurosci. October 2003, 6 (10): 1072–8. PMID 12947408. doi:10.1038/nn1110. 
  8. ^ Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD. A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel. J. Neurosci. April 2004, 24 (16): 3933–43. PMID 15102909. doi:10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004. 
  9. ^ Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A. Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neurosci. Lett. February 1998, 242 (3): 143–6. PMID 9530926. doi:10.1016/S0304-3940(98)00059-7. 
  10. ^ Merlo E, Freudenthal R, Romano A. The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience. 2002, 112 (1): 161–72. PMID 12044481. doi:10.1016/S0306-4522(02)00049-0. 
  11. ^ De Dios, Robyn; Nguyen, Leanna; Ghosh, Sankar; McKenna, Sarah; Wright, Clyde J. CpG‐ODN‐mediated TLR9 innate immune signalling and calcium dyshomeostasis converge on the NFκB inhibitory protein IκBβ to drive IL1α and IL1β expression. Immunology. 2020-03-18, 160 (1). ISSN 0019-2805. doi:10.1111/imm.13182. 
  12. ^ Kamata, Hideaki; Tsuchiya, Yoshihiro; Asano, Tomoichiro. IκBβ is a positive and negative regulator of NF-κB activity during inflammation. Cell Research. 2010-10-26, 20 (11). ISSN 1001-0602. doi:10.1038/cr.2010.147. 

外部連結