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馬兜鈴酸

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馬兜鈴酸Ⅰ
IUPAC名
8-methoxy-6-nitrophenanthro[3,4-d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
別名 Aristinic acid, Aristolochia yellow, Aristolochic acid A, Aristolochin, Aristolochine, Descresept, Tardolyt, TR 1736
識別
CAS號 313-67-7（馬兜鈴酸Ⅰ）  checkY
475-80-9（馬兜鈴酸Ⅱ）  checkY
PubChem 2236
ChemSpider 2149
SMILES
 
  • [O-][N+](=O)c1cc4c(c2c1c(C(=O)O)cc3OCOc23)cccc4OC
InChI
 
  • 1/C17H11NO7/c1-23-12-4-2-3-8-9(12)5-11(18(21)22)14-10(17(19)20)6-13-16(15(8)14)25-7-24-13/h2-6H,7H2,1H3,(H,19,20)
InChIKey BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYAG
EINECS 206-238-3（馬兜鈴酸Ⅰ）
207-499-6（馬兜鈴酸Ⅱ）
KEGG C08469
性質
化學式 C17H11NO7
摩爾質量 341.27 g·mol−1
密度 1.571g/cm3
熔點 260-265℃
沸點 615.5℃（760mmHg）
溶解性（水） 在水中微溶
危險性
歐盟危險性符號
有毒有毒 T
警示術語 R：R25
安全術語 S：S7, S35, S45
GHS危險性符號
《全球化學品統一分類和標籤制度》（簡稱「GHS」）中有毒物質的標籤圖案 《全球化學品統一分類和標籤制度》（簡稱「GHS」）中對人體有害物質的標籤圖案
H-術語 H301
P-術語 P301+310
NFPA 704
1
2
0
 
閃點 326℃
致死量或濃度：
LD50（中位劑量）
 190mg·kg-1
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

馬兜鈴酸（英語：Aristolochic acids，簡稱AAs）也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類具有強烈致癌性和腎毒性（英語：Nephrotoxicity）的硝基菲羧酸[1][2]。這類有機化合物天然存在於諸如馬兜鈴屬（Aristolochia）及細辛屬（Asarum）等馬兜鈴科植物中，而這些植物曾廣泛地被用作中草藥。[3][4]此外，依靠吸食這類植物生存的蝴蝶體內也有馬兜鈴酸[5]。馬兜鈴酸Ⅰ是最常見的一種馬兜鈴酸類化合物，它可在幾乎所有馬兜鈴屬植物中發現[6]，並常與馬兜鈴內酰胺（aristolactams）共存[7]。

利用熱二甲基甲酰胺水溶液中萃取獲得的馬兜鈴酸為有光澤的褐色片狀結晶[8]，利用甲醇萃取獲得的馬兜鈴酸則為橘黃色棒狀結晶。馬兜鈴酸類化合物味微苦[9]，可溶於乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、苯胺或鹼液，微溶於水，幾乎不溶於苯或二硫化碳[10]，熔點介於281-286℃之間（約於286℃分解）[11]。

自然界含有馬兜鈴酸的植物達600餘種，涉及木通屬、木香屬、廣防己屬、千金藤屬、青藤屬、鐵線蓮屬、蝙蝠葛屬、細辛屬等約70種中草藥，在中國有40餘種藥材含馬兜鈴酸：馬兜鈴、關木通、天仙藤、青木香、廣防己、漢中防己、細辛、追風藤、尋骨風、淮通、硃砂蓮、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果欖、金耳環、烏金草等。一些藥材由於形態與上述藥材相似，而有可能在採集、物流環節被混用、攙雜含馬兜鈴酸的藥材，應考慮慎用：木通、苦木通、紫木通、白木通、川木通、預知子、木防己、鐵線蓮、威靈仙、香防己、白英、白毛藤、大青木香等。

種類

各種馬兜鈴酸均具有着基本相同的結構。它們的種類則取決於結構上的三個取代基——可以是氫原子（即無取代）、羥基或甲氧基。其中最重要及最常見的一種是馬兜鈴酸Ⅰ（馬兜鈴酸A）。

馬兜鈴酸
名稱 馬兜鈴酸Ⅰ 馬兜鈴酸Ⅰa 馬兜鈴酸Ⅱ 馬兜鈴酸Ⅲ 馬兜鈴酸Ⅳa 馬兜鈴酸Ⅳ 馬兜鈴酸E
別名 馬兜鈴酸A 馬兜鈴酸B 馬兜鈴酸C 馬兜鈴酸D
結構式
R1 –H –H –H –OH –OH –OCH3 –H
R2 –H –H –H –H –H –H –OCH3
R3 –OCH3 –OH –H –H –OCH3 –OCH3 –OH
CAS號 313-67-7 38965-71-8 475-80-9 4849-90-5 17413-38-6 15918-62-4 107259-48-3
PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem
分子式 C17H11NO7 C16H9NO7 C16H9NO6 C16H9NO7 C17H11NO8 C18H13NO8 C17H11NO8
分子量 341,27 g·mol−1 327,25 g·mol−1 311,25 g·mol−1 327,25 g·mol−1 357,27 g·mol−1 371,30 g·mol−1 357,27 g·mol−1

毒性發現歷史

馬兜鈴酸被認為是多瑙河地區性家族性腎病（DEFN）[12][13][14]和類似的疾病——「中草藥腎病」（Chinese herbs nephropathy）的致病原。[15][16]其表現為腎臟進行性快速纖維化並伴隨腎萎縮。[16]現已證實，暴露於高馬兜鈴酸環境與尿路上皮（英語：Urothelium）癌變的高發病率相關。[17][18]馬兜鈴酸的接觸也與肝癌有關[19]。

馬兜鈴酸的致癌機制是與DNA形成加合物：馬兜鈴酸在體內經簡單代謝過程，其胺離子（英語：nitrenium ion）將被硝基還原酶（英語：nitroreductase）還原為環內酰胺離子（cyclic N-acylnitrenium ion），[20]代謝產物的一部分被還原為馬兜鈴內酰胺，進入腎小管上皮細胞、蓄積於細胞質內發揮毒性作用，[21]而另一部分則與DNA中嘌呤核苷酸的環外氨基共價結合形成特異性的AA-DNA加合物，[22]進而使RAS基因和p53基因發生突變。有實驗表明，在使用具有細胞毒性的馬兜鈴酸處理腎小管細胞後，DNA鏈斷裂頻率增加，細胞對DNA損傷的相應、DNA修復基因的調節、細胞凋亡以及細胞周期的調控都將出現顯著變化，此外，諸如超氧化物歧化酶、穀胱甘肽還原酶和穀胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的基因表達皆被下調。[23]

1953年7月，Ganshirt H.首先報道從馬兜鈴科植物中分離出一種物質並作了定量分析，在報道中他把這種物質命名為「馬兜鈴酸」。[24]是年8月，Ganshirt研究了馬兜鈴酸對細菌的作用，在這篇報道中他還闡述了對蠶豆(Vicia faba L.)的細胞分型[25]此後，各國在臨床上馬兜鈴酸用於：難治性、持續性化膿的早期抗感染，慢性炎症控制；腫瘤化療（抑制癌細胞）；增強免疫細胞的吞噬作用，增強網狀內皮系統的清除率，補償免疫抑制劑造成的免疫力下降；促進婦科和產科術後病人傷口痊癒，防止血栓形成，降低產褥期感染；治療兒童的下頜慢性炎症如扁桃體炎、部分伴頜淋巴炎等；治療單純疱疹；風濕病、關節炎和外科手術的補充治療等。[26]

1963年10月，G PETERS與P R HEDWALL發現馬兜鈴酸的腎毒性——損害腎臟的尿液濃縮功能。[27]

1963年版《中國藥典》同時收錄了木通科木通屬五葉木通、毛茛科鐵線蓮屬川木通和馬兜鈴科馬兜鈴屬關木通，但因藥源短缺，以後各版藥典將木通科木通屬五葉木通，僅收錄了川木通和關木通。

1964年常州市第一人民醫院吳松寒醫生在《江蘇中醫》上發表論文《木通所致急性腎功能衰竭二例報告》，首次報告了兩例因服用大劑量關木通（含馬兜鈴酸）導致急性腎功能衰竭[28][29]。

1966年，聯邦德國以生產植物藥為特色的馬博士大藥廠（Dr. Madaus & Co.）推出馬兜鈴酸製劑Tardolyt®（0.15 mg per tablet）作為免疫調節臨床用藥達25年。[30]

上海市第一人民醫院巫協寧1978年投稿的《增噬力酸在腫瘤和白血病中配合放療化療的應用》中提到「增噬力酸是我院藥劑科從中藥馬兜鈴科屬青木香中提制的馬兜鈴化合物,與國外的Tardolyt®稍有不同,除含馬兜鈴酸Ⅰ外尚有馬兜鈴酸Ⅱ和Ⅲ。」「增噬力酸在每日0.9毫克服用6~8個月期間未見明顯對腎臟的毒性,但治程在半年以上者應觀測腎小管濃縮功能。文獻報道誤食馬兜鈴原植物中毒者腎小管呈萎縮性病變。」[31]

1981年，聯邦德國的一項毒理實驗報道，研究人員按10mg/kg/d的劑量給18隻大鼠口服馬兜鈴酸，持續3個月，然後停止給藥繼續觀察4個月。在給藥結束時，所有大鼠的胃都出現了惡性新生物；4個月觀察期結束後，解剖發現所有大鼠體內都出現了腫瘤，而且是同時出現在不同器官上，包括胃、小腸、肝、腎、肺、皮膚等，提示馬兜鈴酸有強致癌性。[32]這樣的結果引起了聯邦德國衛生部門（Federal Health Office）的警覺，遂於當年下令所有含馬兜鈴酸的藥物退市，受影響的藥廠近百家，涉及250餘種藥物。[33]1983年Abel的研究指出：即便用是最傳統的細胞遺傳學方法，也足以及時發現馬兜鈴酸的危害。[33]

鐵線蓮狀馬兜鈴
鐵線蓮狀馬兜鈴與巴爾幹腎病的形成有關

1993年，比利時發生婦女服用香港進口含防己和厚朴的減肥中藥，發生腎衰竭，105名女患者中有70個病人需要腎移植或透析治療，引起醫學界注意[34]。北京中日友好醫院也在1999-2001年間共收治了近70例服用含馬兜鈴酸的中藥製劑引起的急慢性腎功能衰竭患者。醫學界稱此類腎病為中草藥腎病（英語：Chinese Herb Nephropathy，CHN），中草藥腎病在一些資料中也稱馬兜鈴酸腎病（英語：Aristolochic Acid Nephropathy, AAN）[35][36]。此後，澳大利亞、德國、埃及、委內瑞拉、英國、日本等許多國家和地區相繼出現相關報道。同時也有研究表明，馬兜鈴酸還可導致輸尿管癌、腎盂癌、膀胱癌等，具有較強的致癌作用[37][38]。

2000年版《中國藥典》關木通品種下進行了使用限定，在注意項下註明「不可多用、久服；腎功能不全及孕婦忌服。」[39]

2001年，中國多個部門和專家2次專題討論關木通安全性問題。國家中醫藥管理局也將此列為重點課題予以立項資助進行研究，國家自然科學基金委也陸續投入了434萬元資金用於資助19個與馬兜鈴酸相關的科研項目。

2001年4月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了一份消費者安全警報，用以提醒使用含有馬兜鈴酸的「傳統藥方」或膳食補充劑等植物提取物產品對健康造成的危害。該機構警示稱使用含馬兜鈴酸的產品「可能導致永久性的腎損害，並可能引發需要通過透析或腎移植方能治療的腎衰竭」。此外，FDA還提到某些病人因服用此類產品罹患癌症，尤其是發生在尿路的癌症[40]。台灣衛生署要求加註警語，但未禁用相關藥材。

中國直到2002年，國家藥品監督管理局發布的內部通知「藥品不良反應信息通報」中才提及馬兜鈴酸，但並未禁止和通報，有關藥品繼續流通[29][41]。

台灣自2003年因馬兜鈴酸事件，引發中西醫論戰。衛生署中醫藥委員會於11月正式禁用關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴等五種含馬兜鈴酸中藥材，並註銷含有馬兜鈴酸中藥製劑的五十張藥證，包括補肺阿膠散、治嗽散、運功散等。香港衛生署在2004年，宣布停止進口及銷售含有馬兜鈴酸的中藥材及製劑[42]。

2003年，中國新華社系列報道了大量服用龍膽瀉肝丸導致腎臟損害的病例[43]，之後國家藥監局發出正式通知，取消了關木通、青木香、廣防己的用藥標準，但是還有多種含馬兜鈴酸的藥物依然在使用[44]。

2004年4月1日國家食品藥品監督管理局取消關木通的藥用標準。2004年8月5日取消廣防己的藥用標準，取消青木香的藥用標準。

《中國藥典》2005年版不再收錄關木通、廣防己、青木香等含有馬兜鈴的中藥方[45]，收載馬兜鈴科植物3種，其中馬兜鈴屬植物2種：北馬兜鈴（天仙藤）、馬兜鈴，細辛屬植物一個：細辛。這3種植物均含馬兜鈴酸成分，其中天仙藤、馬兜鈴含量較高，國家食品藥品監督管理局規定，凡含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、硃砂蓮的中藥製劑嚴格按處方藥管理。對於其他含馬兜鈴酸生藥的藥用部位也進行了更改。如在2000年版以前的《中國藥典》中細辛的藥用部位均為「全草」，但後來考慮到細辛地上部分馬兜鈴酸含量較高，且古代中醫一直僅使用根部，及《日本藥局方》也僅用「根和根莖」，所以2005年起《中國藥典》亦將藥用部位修訂為根和根莖[46]。《中國藥典》2010年版進一步規定，依照高效液相色譜法測定，按乾燥品計算細辛中馬兜鈴酸Ⅰ的含量不得過0.001%[16]。

因為馬兜鈴酸具有致突變性，國際癌症研究機構於2008年將利用馬兜鈴屬植物製作的草藥列為1類致癌物，並將馬兜鈴酸類物質的天然混合物列入2A類致癌物[47]。

參見

參考文獻

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拓展閱讀

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  • Lai M., 2009. Journal of National Cancer Institute. doi:10.1093/jnci/djp467. (Short summary published as "Chinese herbal products containing aristolochic acid were associated with urinary tract cancer" in "HemOnc today", page 28, dated 2010-01-25.)
  • Mills, Simon & Bone, Kerry. Aristolochic Acid Nephropathy. The essential guide to herbal safety. Elsevier Health Sciences. 2005: 15. ISBN 978-0-443-07171-3. 
  • Wing-Tat Poon, Chi-Kong Lai, Albert Yan-Wo Chan, 2007. "Aristolochic Acid Nephropathy: The Hong Kong Perspective." Hong Kong Journal of Nephrology, 9(1):7-14.

外部連結

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