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鈴蘭毒苷

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鈴蘭毒苷
IUPAC名
5,14-Dihydroxy-19-oxo-3β-(α-L-rhamnopyranosyloxy)-5β-card-20(22)-enolide
系統名
(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-3a,5a-Dihydroxy-11a-methyl-1-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-7-{[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexadecahydro-9aH-cyclopenta[a]phenanthrene-9a-carbaldehyde
別名 君影草毒苷
識別
CAS號 508-75-8  checkY
PubChem 441852
ChemSpider 390428
SMILES
 
  • O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]6(O)[C@]2(C)CC[C@H]4[C@H]6CC[C@]5(O)C[C@@H](O[C@@H]3O[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)C)CC[C@]45C=O
InChI
 
  • 1/C29H42O10/c1-15-22(32)23(33)24(34)25(38-15)39-17-3-8-27(14-30)19-4-7-26(2)18(16-11-21(31)37-13-16)6-10-29(26,36)20(19)5-9-28(27,35)12-17/h11,14-15,17-20,22-25,32-36H,3-10,12-13H2,1-2H3/t15-,17-,18+,19-,20+,22-,23+,24+,25-,26+,27-,28-,29-/m0/s1
InChIKey HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKBT
EINECS 208-086-3
ChEBI 27663
性質
化學式 C29H42O10
摩爾質量 550.64 g·mol−1
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

鈴蘭毒苷[註 1]（英語：Convallatoxin），又稱君影草毒苷，最初從鈴蘭中提取到的一種有毒糖苷。其可作為藥物，在結構和藥理作用上和毒毛旋花子素K（英語：k-Strophanthidin）相似，均屬強心苷類物質，用於治療急慢性心力衷竭[1][2][3][4]。此外在側金盞花[5]、箭毒木（見血封喉）[6]等植物中也發現了鈴蘭毒苷。

歷史

鈴蘭毒苷是一種天然的強心苷，存在於鈴蘭等植物中。在古希臘神話中，阿波羅曾將鈴蘭獻給了醫神阿斯克勒庇俄斯[7]。而在現實中鈴蘭被用作治病藥草可追溯到歐洲中世紀時期[8]，由於鈴蘭毒苷的作用效果和毛地黃屬植物相似，因此中世紀草藥師將鈴蘭視作洋地黃的替代品[9][10]。鈴蘭毒苷用作藥物時，大多是利用其加強心跳並減緩和調節心率的效果[9]。20世紀60年代蘇聯已實現從植物中工業化提取鈴蘭毒苷，並製成注射劑應用於臨床[4]。2011年美國電視劇《絕命毒師》中出現了使用鈴蘭的劇情，使得公眾將鈴蘭和鈴蘭毒苷視作致命毒物[11]。

結構與性質

毒毛旋花子素K（毒毛旋花子苷元）
參見：強心苷和心甾內酯

鈴蘭毒苷在結構上與毒毛旋花子素K（K-Strophanthidin，又稱毒毛旋花子苷元）有關，由毒毛旋花子素K分子中3號位羥基與吡喃式鼠李糖縮合形成，即鈴蘭毒苷在化學上是由苷元毒毛旋花子素K和鼠李糖構成的糖苷[12]。此外，鈴蘭毒苷與毛地黃中的地高辛結構類似，在體內能引起抗體交叉反應[10]

鈴蘭毒苷純品為白色結晶粉末，熔點為235-242°C。溶於醇、丙酮；微溶於水和氯仿；幾乎不溶於醚和石油醚[3]。

製備

鈴蘭毒苷可以從鈴蘭中提取，也可以人工合成得到。從植物中提取鈴蘭毒苷常採用鈴蘭的地上部分為原料，採用乙醇-苯，乙醇-氯仿，乙醇-水等混合溶劑進行抽提，經後續濃縮、除雜以及重結晶即可得到鈴蘭毒苷[1][4][3]。

對於人工合成，其可通過柯尼希斯-克諾爾反應實現[13]。首先將毒毛旋花子素K與2,3,4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃鼠李糖基溴進行糖苷化反應，生成的中間產物經過鹼性水解，在除去未反應的毒毛旋花子素K後採用異丙醇進行重結晶即可得到鈴蘭毒苷。利用這一方法，10 g的毒毛旋花子素K原料能得到13.6 g的鈴蘭毒苷[14][15]。

作用機制

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鈴蘭毒苷是一種洋地黃類物質（Digitalis-like compounds，DLCs）[2]，主要用作強心苷藥物。和地高辛等洋地黃類物質一樣，在充血性心力衰竭或心律失常患者體內通過抑制鈉鉀泵活性，產生正性肌力作用[16][17][18][19][20][21]。正常情況下鈉鉀泵通過將3個鈉離子（Na+）輸運至胞外，並同時將2個鉀離子（K+）輸運至胞內，在細胞內外產生離子濃度差（濃度梯度）[22]。如果鈉鉀泵被抑制則會導致Na+在細胞內積蓄，阻止鈉鈣交換體（細胞膜上的一種Na+-Ca2+轉運蛋白）在心臟舒張期正常工作，引起鈣離子（Ca2+）在胞內堆積。如果這些堆積的Ca2+發生在心肌細胞內，肌質網就會增加對鈣離子的攝取。因此當心肌受到刺激時，肌質網會釋放更高濃度的鈣離子，從而增加心肌細胞的收縮程度[22]；高濃度的鈣離子同時也會增加房室結不應期，調節心律失常患者的心臟跳動周期[23]。

納摩爾濃度級（nM，=1× 10-9 mol/L）劑量的鈴蘭毒苷就能對肺癌、腸癌和乳腺癌細胞顯示出積極的效果[19][24][25][26]。研究發現其能抑制癌細胞的增殖、侵襲和遷移，但內在機制尚未明確。現已證實每3日接受10 nM的鈴蘭毒苷就能誘導癌細胞凋亡和自噬[18]。在2-4 nM劑量下其誘導細胞凋亡和自噬作用也能抑制血管生成[18]。此外其誘導細胞凋亡和自噬作用在人宮頸癌細胞或海拉細胞上也有效果[18]。目前不能完全確認凋亡和自噬作用是否與鈉鉀泵被抑制有關，但目前已發現A549細胞、腸癌細胞[24]和MCF-7乳腺癌細胞[26]的減少與這一抑制機制有關。[19][25]

鈴蘭毒苷還有許多潛在的運用，例如用於治療囊腫性纖維化、神經退化性疾病[27]以及抑制病毒的感染和複製[28]。例如鈴蘭毒苷把鈉鉀泵抑制後細胞外Na+濃度下降，從而限制了甲硫氨酸和Na+的協同轉運作用，蛋白質合成收到干擾，導致人巨細胞病毒繁殖被抑制[29]。在0.01 μM劑量下就能很好地治療人巨細胞病毒感染，甚至在50 nM以及更低的劑量下仍保持長達4小時以上的強力抑制效果[29]。

代謝途徑

鈴蘭毒苷進入體內主要經肝臟代謝成鈴蘭醇苷（convallatoxol）[30]。其可被P-糖蛋白（英語：P-glycoprotein）排出細胞外，主要經腎排泄出人體[31][32]。

在肝臟代謝鈴蘭毒苷過程中，鈴蘭毒苷上的醛基（-CHO）被細胞色素P450還原酶還原成羥甲基（-CH2OH）形成鈴蘭醇苷[33]。這一過程為I相代謝（phase I metabolism），但進一步的II相代謝反應目前還未發現[34]。鈴蘭毒苷被還原成鈴蘭醇苷後分子極性增加，使得鈴蘭醇苷更容易被腎排泄。不是所有的動物都遵守此代謝過程，比如該機制可在大鼠中發現，但豚鼠沒有；對於貓來說僅能在體內發現痕量的鈴蘭醇苷[35]。

毒性

鈴蘭毒苷的治療指數非常小，為40-50 nM，意味着其產生療效和產生毒性之間的界限非常窄，稍有不慎就容易過量產生中毒。即便如此，鈴蘭毒苷的細胞毒性很大程度上具有時間依賴性。包括鈴蘭毒苷在內，當血漿中洋地黃類物質水平升高時會產生以下症狀：頭暈、疲乏、噁心、食欲不振、視覺障礙、嘔吐、高血壓、心律失常、心臟驟停、昏迷、腹痛、抽搐痙攣、心力衰竭甚至死亡[16][17][31]。

動物影響

鈴蘭毒苷對某些特定動物可產生有趣的效果。

鈴蘭毒苷可以延長秀麗隱杆線蟲壽命。在20 μM濃度下，研究者發現其對該線蟲沒有毒性作用，反而通過改善咽泵運動、移動能力以及減少脂褐素積累和活性氧（ROS）生成等機制來延長16.3%的壽命[36]。

鈴蘭毒苷對於貓來說是劇毒，能引起中毒性腎損害（英語：Nephrotoxicity）和急性腎衰竭，但具體劑量尚未明確。中毒症狀包括流口水、嘔吐、神經性厭食和情緒低落。當在產生急性腎功能衰竭之前開始利尿時，可以通過透析進行治療[37]。

注釋

  1. ^ 舊寫作鈴蘭毒甙（如下方發表於20世紀的中文參考文獻標題），「甙」為「苷」的舊寫法。

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 林克勤. 铃兰毒甙生产工艺改进研究. 自然資源研究. 1983, (02): 61-64. doi:10.16202/j.cnki.tnrs.1983.02.015. 
  2. ^ 2.0 2.1 田嘉泰. 铃兰毒甙与洋地黄类治疗心力衰竭344例临床疗效观察. 中華醫學雜誌. 1977, 57 (8): 481-483. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 吳世敏、印德麟. 简明精细化工大辞典. 瀋陽: 遼寧科學技術出版社. 1999: 583–584. ISBN 9787538128550. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 陳玉昆 ,林克勤 ,劉俐，等. 铃兰毒甙的提取分离工艺路线的研究. 自然資源研究. 1982, (2): 78-81. doi:10.16202/j.cnki.tnrs.1982.02.014. 
  5. ^ 劉娟，崔向微. HPLC法测定侧金盏花中铃兰毒苷. 中草藥. 2007, 38 (4): 617-618. doi:10.3321/j.issn:0253-2670.2007.04.048. 
  6. ^ 闕東枚、梅文莉、干玉娟、曾艷波、戴好富. 见血封喉乳汁中具有细胞毒活性的强心苷. 熱帶亞熱帶植物學報. 2010, 18 (4): 440-444. doi:10.3969/j.issn.1005-3395.2010.04.019. 
  7. ^ Hill, K. Guide to the Medicinal Plant Garden (PDF). Indiana Medical History Museum. 
  8. ^ van der Bijl Jr., P; van der Bijl Sr., P. Cardiovascular Toxicities of Herbal Products: An Overview of Selected Compounds. Toxicology of Herbal Products. Cham, Switzerland: Springer Nature. 2012: 363–383. 
  9. ^ 9.0 9.1 Breverton, T. Breverton's Complete Herbal: A book of remarkable plants and their uses.. London: Lyons Press. 2012. 
  10. ^ 10.0 10.1 Welsh, K J; Huang, R S P; Actor, J K; Dasgupta, A. Rapid Detection of the Active Cardiac Glycoside Convallatoxin of Lily of the Valley Using LOCI Gigoxin Assay. American Journal of Clinical Pathology. 2019-03-05, 142 (3): 307–312. PMID 25125619. doi:10.1309/AJCPCOXF0O5XXTKD. 
  11. ^ Schönsee, C. Convallatoxin - the toxin of wild garlic's deadly doppelgänger. University of Copenhagen. 2018-04-16 [2019-03-04]. 
  12. ^ PubChem. Convallatoxin. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. [2019-03-23] （英語）. 
  13. ^ Koenigs, W; Knorr, E. Ueber einige Derivate des Traubenzuckers un der Galactose. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1901, 34 (1): 957–981. doi:10.1002/cber.190103401162. 
  14. ^ Makarevich, IF; Terno, IS. Synthesis of convalloside. Chemistry of Natural Compounds. 1988, 24 (3): 323–325. S2CID 32900250. doi:10.1007/BF00598579. 
  15. ^ Reyle, K; Meyer, K; Reichstein, T. Partialsynthese von Convallatoxin. Helvetica Chimica Acta. 1950, 33 (6): 1541–1546. doi:10.1002/hlca.19500330621. 
  16. ^ 16.0 16.1 Alexandre, J; Foucault, A; Coutance, G; Scanu, P; Milliez, P. Digitalis intoxication induced by an acute accidental poisoning by lily of the valley.. Circulation. 2012, 125 (8): 1053–1055. PMID 22371443. doi:10.1161/circulationaha.111.044628 可免費查閱. 
  17. ^ 17.0 17.1 Wink, M. Mode of action and toxicology of plant toxins and poisonous plants. Julius-Kühn-Archiv. 2010, 421: 93. 
  18. ^ 18.0 18.1 18.2 18.3 Yang, SY; Kim, NH; Cho, YS; Lee, H; Kwon, HJ. Convallatoxin, a dual inducer of autophagy and apoptosis, inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. PLOS ONE. 2014, 9 (3): e91094. Bibcode:2014PLoSO...991094Y. PMC 3963847 可免費查閱. PMID 24663328. doi:10.1371/journal.pone.0091094 可免費查閱. 
  19. ^ 19.0 19.1 19.2 Schneider, NFZ; Silva, IT; Perish, L; de Carvalho, A; Rocha, SC; Marostica, L; Ramos, ACP; Taranto, AG; Pádua, RM. Cytotoxic effects of the cardenolide convallatoxin and its Na, K-ATPase regulation. Molecular and Cellular Biochemistry. 2017, 428 (1–2): 23–29. PMID 28176244. S2CID 1545339. doi:10.1007/s11010-016-2914-8. 
  20. ^ Cheng, CJ; Lin, CS; Chang, LW; Lin, SH. Perplexing hyperkalaemia. Nephrology Dialysis Transplantation. 2006, 21 (11): 3320–3323. PMID 16968727. doi:10.1093/ndt/gfl389. 
  21. ^ Everett, JM; Konjima, YA; Davis, B; Wahed, A; Dasgupta, A. The iDigoxin assay is more sensitive than LOCI digoxin assay for rapid detection of convallatoxin, the active cardiac glycoside of lily of the valley. Annals of Clinical & Laboratory Science. 2015, 45 (3): 323–326. 
  22. ^ 22.0 22.1 Suhail, M. Na, K-ATPase: Ubiquitous Multifunctional Transmembrane Protein and its Relevance to Various Pathophysiological Conditions. Journal of Clinical Medicine Research. 2010, 2 (1): 1–17. PMC 3299169 可免費查閱. PMID 22457695. doi:10.4021/jocmr2010.02.263w. 
  23. ^ Patel, S. Plant-derived cardiac glycosides: Role in heart ailments and cancer management. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016, 84: 1036–1041. PMID 27780131. doi:10.1016/j.biopha.2016.10.030. 
  24. ^ 24.0 24.1 Anderson, SE; Barton, CE. The cardiac glycoside convallatoxin inhibits the growth of colorectal cancer cells in a p53-independent manner. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2017, 13: 42–45. PMC 5548364 可免費查閱. PMID 28819586. doi:10.1016/j.ymgmr.2017.07.011. 
  25. ^ 25.0 25.1 Schneider, NF; Geller, FC; Persich, L; Marostica, LL; Pádua, RM; Kreis, W; Braga, FC; Simões, CM. Inhibition of cell proliferation, invasion and migration by the cardenolides digitoxigenin monodigitoxoside and convallatoxin in human lung cancer cell line.. Natural Product Research. 2016, 30 (11): 1327–1331. PMID 26252521. S2CID 11291077. doi:10.1080/14786419.2015.1055265. 
  26. ^ 26.0 26.1 Kaushik, V; Azad, N; Yakisich, JS; Iyer, AKV. Antitumor effects of naturally occurring cardiac glycosides convallatoxin and peruvoside on human ER+ and triple-negative breast cancers. Cell Death Discovery. 2017, 3: 17009. PMC 5327615 可免費查閱. PMID 28250972. doi:10.1038/cddiscovery.2017.9. 
  27. ^ Prassas, I; Diamandis, EP. Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. Nature Reviews Drug Discovery. 2008, 7 (11): 926–35. PMID 18948999. S2CID 14459328. doi:10.1038/nrd2682. 
  28. ^ Amarelle, L; Lecuona, E. The Antiviral Effects of Na,K-ATPase Inhibition: A Minireview. International Journal of Molecular Sciences. 2018, 19 (8): 2154. PMC 6121263 可免費查閱. PMID 30042322. doi:10.3390/ijms19082154 可免費查閱. 
  29. ^ 29.0 29.1 Cohen, CJ; Williams, JD; Opperman, TJ; Sanchez, R; Lurain, NS; Tortorella, D. Convallatoxin-Induced Reduction of Methionine Import Effectively Inhibits Human Cytomegalovirus Infection and Replication. Journal of Virology. 2016, 90 (23): 10715–10727. PMC 5110156 可免費查閱. PMID 27654292. doi:10.1128/JVI.01050-16. 
  30. ^ Levrier, C; Kiremire, B; Guéritte, F; Litaudon, M. Toxicarioside M, a new cytotoxic 10β-hydroxy-19-nor-cardenolide from Antiaris toxicaria. Fitoterapia. 2012, 83 (4): 660–664. PMID 22348979. doi:10.1016/j.fitote.2012.02.001. 
  31. ^ 31.0 31.1 Gozalpour, E; Greupink, R; Bilos, A; Verweij, V; van den Heuvel, JJ; Masereeuw, R; Russel, FG; Koenderink, JB. Convallatoxin: a new P-glycoprotein substrate. European Journal of Pharmacology. 2014, 744: 18–27. PMID 25264938. doi:10.1016/j.ejphar.2014.09.031. 
  32. ^ Gozalpour, E; Wilmer, MJ; Bilos, A; Masereeuw, R; Russel, FG; Koenderink, JB. Heterogeneous transport of digitalis-like compounds by P-glycoprotein in vesicular and cellular assays. Toxicology in Vitro. 2016, 32: 138–145. Bibcode:2016ToxVi..32..138G. PMID 26708294. doi:10.1016/j.tiv.2015.12.009. 
  33. ^ Angarskaya, MA; Topchii, LY. Experimental results relating to the metabolism of the cardiac glycosides. Chemistry of Natural Compounds. 1973, 9 (5): 621–624. S2CID 4820710. doi:10.1007/BF00564387. 
  34. ^ Anderson, KE; Bergdahl, B; Bodem, G; Dengler, H; Dutta, S; Foerster, J; Greeff, K; Grosse-Brockhoff, F; Kriegelstein, J. Cardiac Glycosides: Part II: Pharmacokinetics and Clinical Pharmacology. Springer Science & Business Media. 2017: 73–74. 
  35. ^ Scheline, RR. Handbook of Mammalian Metabolism of Plant Compounds. CRC Press. 1991. 
  36. ^ Xu, J; Guo, Y; Sui, T; Wang, Q; Zhang, Y; Zhang, R; Wang, M; Guan, S; Wang, L. Molecular mechanisms of anti-oxidant and anti-aging effects induced by convallatoxin in Caenorhabditis elegans. Free Radical Research. 2017, 51 (5): 529–544. PMID 28503972. S2CID 3830979. doi:10.1080/10715762.2017.1331037. 
  37. ^ Fitzgerald, KT. Lily toxicity in the cat. Topics in Companion Animal Medicine. 2010, 25 (4): 213–217. PMID 21147474. doi:10.1053/j.tcam.2010.09.006. 
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