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缺氧诱导因子

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缺氧诱导因子-1,α亚基 (hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit)
识别
符号 HIF1A
Entrez 3091
HUGO 4910
OMIM 603348
RefSeq NM_001530
UniProt Q16665
其他资料
基因座 14 q21-q24
芳香烃受体核转 (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)
识别
符号 ARNT
替换符号 HIF1B, bHLHe2
Entrez 405
HUGO 700
OMIM 126110
RefSeq NM_001668
UniProt P27540
其他资料
基因座 1 q21
内皮PAS域蛋白-1 (endothelial PAS domain protein 1)
识别
符号 EPAS1
替换符号 HIF2A, MOP2, PASD2, HLF
Entrez 2034
HUGO 3374
OMIM 603349
RefSeq NM_001430
UniProt Q99814
其他资料
基因座 2 p21-p16
芳香烃受体核转-2 (aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 2)
识别
符号 ARNT2
替换符号 HIF2B, KIAA0307, bHLHe1
Entrez 9915
HUGO 16876
OMIM 606036
RefSeq NM_014862
UniProt Q9HBZ2
其他资料
基因座 1 q24
缺氧诱导因子-3,α亚基(hypoxia-inducible factor 3, alpha subunit)
识别
符号 HIF3A
Entrez 64344
HUGO 15825
OMIM 609976
RefSeq NM_152794
UniProt Q9Y2N7
其他资料
基因座 19 q13

缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)是一种在细胞环境中的转录因子,因氧含量而产生不同反应的,主要是在氧气减少或缺氧[1] 的情况下活化。

结构

大部分需要氧气呼吸的物种,都拥有保守序列HIF-1。其转录都有严格的调控机制。HIF-1是由一个α亚基和一个β亚基组成的异源蛋白二聚体,而β亚基是一种芳香烃受体核转位子英语Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator(ARNT) [2][3]。 HIF-1属于碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族中的PER-ARNT-SIM(PAS)亚家族。 α亚基和β亚基的结构类似,且都包含下列结构域[4][5][6]

缺氧诱导因子-1
HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 复合体 的结构之一。[7]
鉴定
标志HIF-1
PfamPF11413旧版
HIF-1α的C末端激活域
缺氧诱导因子-1,α亚基 的结构之一 .[8]
鉴定
标志HIF-1a_CTAD
PfamPF08778旧版
InterPro英语InterProIPR014887
SCOP英语Structural Classification of Proteins1l3e / SUPFAM

成员

下列为人类的 HIF 家族:

成员 基因 蛋白
HIF-1α HIF1A 缺氧诱导因子-1,α亚基
HIF-1β HIF-1β 芳香烃受体核转
HIF-2α EPAS1 内皮PAS域蛋白-1
HIF-2β ARNT2 芳基烃受体核转-2
HIF-3α HIF3A 缺氧诱导因子-3,α亚基
HIF-3β ARNTL 芳基烃受体核转-3

作用

在细胞中,HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。在缺氧状态下,通常会让细胞持续的细胞分化。然而,缺氧状态促进了血管新生,对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。 伤口处的缺氧状态,也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护[9]

在普遍情况下,HIF是发育的重要关键。在哺乳动物中,若缺少了HIF-1的基因,将导致胎儿死亡。HIF-1已经被证实,对于软骨细胞的存亡有重大的影响,他能使软骨细胞适应在骨骼生长板的缺氧环境。缺氧诱导因子在人类的代谢调节[10]中,属于一个核心角色。

机制

HIF中α亚基上的脯氨酸残会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化,而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化,之后透过蛋白酶体[11]使其被快速降解。这只会发生在含氧量正常的条件。但在缺氧条件下,HIF脯氨酰羟化酶会被抑制,因为它利用氧作为辅助基质[12]

琥珀酸去氢酶复合物中,电子转移的抑制是因为SDHBSDHD基因的突变,其会导致琥珀的积聚,进而抑制HIF脯氨酰羟化酶的活性,稳定HIF-1,α,这被称为伪组织缺氧

HIF-1,当持续在缺氧条件下,正向调节多种基因以能再低含氧量的情况下生存。 HIF-1能调节的酵素包括糖解作用酶,使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷;还有血管内皮生长因子(VEGF),能促进血管新生。HIF-1的触发,是借由HIF-反应元件(HREs)结合到了启动子上的NCGTG序列。


已有实验证明,肌A激酶锚定蛋白(mAKAP)组成的E3泛素连接酶能作用于HIF-1,影响其稳定性与定位,使其移动至细胞核中。 当 mAKAP 耗尽或因其他因素干扰 mAKAP 定位在细胞核(心肌细胞)周围区域时,会影响了HIF的稳定性,与其他和缺氧相关基因的转录活性。因此,将对氧气敏感的信号物件“区域化”,可能影响缺氧时反应的进行。[13]

在过去,与缺氧环境下HIF的调控机制资讯相较而言,含氧量正常时透过NF-κB介入的HIF调控机制和功能讯,尚处于不明确的状况。同样的,HIF-1α亚基的稳定性,在非缺氧环境下,其运作机制也是未知的。但近期指出,NF-κB(NF-κB)是HIF-1α在正常含氧量下的直接调节因子。以小干扰RNA作用在NF-κB上发现到,其会影响HIF-1α mRNA 的表现程度,因此证实了NF-κB能HIF-1α的表现。最后,当进行肿瘤坏死因子-α(TNAα)治疗时,NF-κB被大量诱导表现,HIF-1α表现程度也受到影响[14]。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。HIF-2用于调节成人体内的红血球生成素[15]

治疗相关

贫血

最近,多种作用为选择性的HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂已经被开发了。[16] 其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592[17][18],是两个以口服方式治疗[贫血]的药物。[19]借由抑制HIF脯氨酰羟化酶,使HIF-2α在肾的稳定性增加,这导致红血球生成素的生产的[20]。这两种药物对II期临床试验已经成功了,但这些都在2007年5月暂停了,因为有试验参发生暴发性肝炎死亡。不过,目前还不清楚肝炎死亡是否是由FG-2216所引起的。在2008年年初,因美国FDA的审查和批准,解除临床试验的暂停。 [21]

炎症和癌症

在其它情况中,并接续上面的治疗主题。最近的研究表明,在常氧状态下诱导HIF表现,可能造成含有慢性炎性成分的疾病。且已经表明,慢性炎症是自我延续的,并且是因为微环境的异常,而导致转录因子被异常活化的结果。发生在细胞中,生长因子趋化因子细胞因子和活性氧平衡的改变,反过提供生长的需要,造成癌症发生与转移。 最近发表的研究结果包含了许多病症,其中有NF-κB和HIF-1的失调,也有类风湿关节炎癌症。因此,了解NF-κB和HIF两著之间的关系,将大大提高药物开发的发展。[14]

HIF的活性涉及到了血管新生,也造成肿瘤的生长,所以HIF的抑制剂,如异硫氰酸苯乙酯(Phenethyl isothiocyanate)和吖啶黄正在接受抗癌作用的测试。[22][23][24][25]

神经内科

研究指出,在老鼠身上使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂,增强海马体记忆,也增加了红血球生成素的表现。[26]

另请参阅

参考文献

  1. ^ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ. The human side of hypoxia-inducible factor. Br. J. Haematol. May 2008, 141 (3): 325–34. PMC 2408651可免费查阅. PMID 18410568. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. 
  2. ^ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. June 1995, 92 (12): 5510–4. PMC 41725可免费查阅. PMID 7539918. doi:10.1073/pnas.92.12.5510. 
  3. ^ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL. Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1. J. Biol. Chem. July 1996, 271 (30): 17771–8. PMID 8663540. doi:10.1074/jbc.271.30.17771. 
  4. ^ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R. PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox. Trends Biochem. Sci. September 1997, 22 (9): 331–3. PMID 9301332. doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9. 
  5. ^ Ponting CP, Aravind L. PAS: a multifunctional domain family comes to light. Curr. Biol. November 1997, 7 (11): R674–7. PMID 9382818. doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6. 
  6. ^ Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA, Bruick RK. Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor. J. Biol. Chem. October 2005, 280 (43): 36047–54. PMID 16129688. doi:10.1074/jbc.M501755200. 
  7. ^ Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP. Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. Science. June 2002, 296 (5574): 1886–9. PMID 12004076. doi:10.1126/science.1073440. 
  8. ^ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F; et al. Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia-inducible factor-1 alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. April 2002, 99 (8): 5367–72. PMC 122775可免费查阅. PMID 11959990. doi:10.1073/pnas.082117899. 
  9. ^ Benizri E, Ginouvès A, Berra E. The magic of the hypoxia-signaling cascade. Cell. Mol. Life Sci. April 2008, 65 (7-8): 1133–49. PMID 18202826. doi:10.1007/s00018-008-7472-0. 
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  12. ^ Semenza GL. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level. Physiology (Bethesda). August 2004, 19 (4): 176–82. PMID 15304631. doi:10.1152/physiol.00001.2004. 
  13. ^ Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD. mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha. Sci Signal. 2008, 1 (51): ra18. PMC 2828263可免费查阅. PMID 19109240. doi:10.1126/scisignal.2000026. 
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外部链接