B细胞受体

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B细胞受体（BCR）是B细胞表面上的跨膜蛋白。B细胞受体由CD79和免疫球蛋白组成。图中B细胞的质膜由绿色磷脂指示。B细胞受体既延伸到细胞外（质膜上方），又延伸到细胞内（质膜下方）。

B细胞受体（英語：B-cell receptor，縮寫：BCR）是B细胞细胞膜上的一类跨膜蛋白质，由膜结合免疫球蛋白（mIg）及信号转导组件共同组成。 [1] 通过生物化学的信号转导和从免疫突触中抓取抗原，B细胞受体控制着B细胞的活化。 [2] B细胞可以通过调动生物化学模块来使受体聚集、细胞变形、产生拉力、转移受体，达到收集抓取抗原的目的，最终使抗原内吞并呈递抗原。B细胞的力学活性能够影响B细胞受体和抗原的动态结合，相关的正负调节机制能够改变B细胞上的抗原载量。 [3] 具体来说，聚集和铺展可以增强B细胞受体和抗原之间的相互作用，从而加强B细胞的敏感度和活性。 [4] 另一方面，拉力使得抗原趋于和B细胞受体解除连接，可以用于筛选抗原的亲和度质量。

B细胞受体虽然结合在细胞膜上，但是就像其他的抗体分子一样，具有一个独特的、随机的抗原结合区。和其他抗体分子不同的地方在于，B细胞受体对于B细胞的活化、生存和发育有着至关重要的作用。B细胞第一次结合到可以和其B细胞受体结合的抗原（即同源抗原）后，就可以被活化，增殖并分化成可以分泌抗体的浆细胞以及寿命较长的记忆细胞。 [1] [4] B细胞受体和抗原的相互作用有两个重要功能，第一是启动下游的信号转导，涉及到自身的受体多聚化； 第二是介导抗原的内吞，后续处理和向辅助T细胞的抗原呈递。

B细胞受体的发育和结构

B细胞发育过程中的第一个检查点是生成功能性的B细胞受体前体（pre-BCR）。B细胞受体前体由两条代用免疫球蛋白轻链和两条重链组成，并没有和Ig-α和Ig-β分子相互连接。 [1]

B细胞受体的一般结构。包括了膜结合的免疫球蛋白分子和Ig-α/Ig-β信号转导组件。二硫键连接着免疫球蛋白分子和信号转导组件。

B细胞受体由两部分组成：

  1. 某一亚型（IgD、IgM、IgA、IgG或者IgE）的膜结合免疫球蛋白(mIg)。除了C端疏水的膜结合区和胞内区，这些膜结合免疫球蛋白和分泌型的免疫球蛋白单体是相同的，有两条重链(IgHs)和两条轻链(IgLs)。
  2. 信号转导组件：Ig-α/Ig-β的异二聚体（CD79），由二硫键连接。两个亚基都是跨膜蛋白，在胞内区都有免疫受体酪氨酸的活化基序（ITAM）。 [5] [6]

B细胞受体的抗原结合区，和其分泌抗体的抗原结合区由同样的基因编码。从一小段基因序列随机产生大量不同的B细胞受体（抗体）序列的具体过程，称为V（D）J重组，是把原始序列中的分段重新随机排列组合，加上自发突变的过程。[7]这一产生多样性的过程是必要的，因为机体可能遭遇到的抗原种类远多于基因组中基因的数量。免疫球蛋白重链基因的重排是B细胞发育初期的重要事件。重链JH （joining）和DH（diversity）区段的重组连接依赖于酶RAG2和RAG1。[8] 随后VH区段也会连接上去，成为完整的重组重链基因。

B细胞受体一般通过非共价键与抗原表位结合。成熟的B细胞在没有合适抗原刺激的情况下，只能在外周循环中生存很短的一段时间，就会走向细胞凋亡。 [5]这样是为了使B细胞在外周循环中执行免疫功能的效率达到最高。[7] [8]

B细胞受体的信号通路

B细胞受体信号传导途径的示意图。B细胞受体的聚集会迅速激活SRC家族激酶，包括BLK、LYN和FYN以及SYK和BTK酪氨酸激酶。最终会形成由B细胞受体、上述酪氨酸激酶和接头蛋白组成的“信号小体（signalosome）”。 [9]

B细胞受体作为B细胞活动的关键调节位点，参与了多个信号通路。一般而言，膜结合免疫球蛋白(mIg)负责结合胞外抗原，而Ig-α/Ig-β的异二聚体负责将信号传导到细胞内。B细胞受体的激活受到许多因素的调控，包括膜结合免疫球蛋白的结构差异、信号转导接头蛋白（例如GAB1、BLNK、GRB2、CARD11）、激酶的活性（LYN、SYK、PI3K）、磷酸酶的活性（SHIP-1、SHP-1、PTEN）、以及microRNA的水平。[10]

  1. IKK/NF-κB转录因子通路：Ig-α/Ig-β的异二聚体（CD79）以及其他一些蛋白质，会在B细胞受体结合抗原之后，去激活PLC-γ，然后结合成为c-SMAC。激活的PLC-γ可以把PIP2切割为IP3和DAG（甘油二酯）。IP3作为第二信使，会导致细胞内钙离子浓度的提升（通过释放内质网中储存的钙离子或者从细胞外导入钙离子），钙离子和DAG的协同最终会导致PKCβ的激活。接下来，PKCβ（直接或者间接地）磷酸化NF-κB信号转导复合体中的蛋白质CARMA1（这个复合体由CARMA1、BCL10和MALT1组成），通过与CARMA1/BCL10/MALT1复合体相关的几个泛素化酶招募IKK(IkB激酶)和TAK1。MALT1本身是一种类caspase蛋白质，能够切割另一种在NF-κB信号通路中起抑制作用的蛋白质，A20（A20会把NF-κB泛素化的底物去泛素化）。TAK1在被泛素化酶招募到信号转导复合体后，会磷酸化IKK三聚体。IKK接下来会磷酸化IkB（结合在NF-κB上的抑制蛋白质），使IkB降解，释放细胞质中的NF-κB。NF-κB从而可以转移到细胞核内，与特定的DNA元件结合，招募转录因子并启动下游基因的转录。
  2. 配体和B细胞受体的结合也会导致蛋白质BCAP的磷酸化。这样，具有能结合磷酸化酪氨酸的SH2结构域的一些蛋白质就会结合在BCAP上并被激活，例如PI3K。激活的PI3K能够磷酸化PIP2，生成PIP3。具有PH（Pleckstrin homology）结构域的蛋白质可以和生成的PIP3结合从而被活化，这些蛋白质中包含可以刺激细胞周期的FoxO蛋白质家族，以及可以增强葡萄糖代谢的蛋白质激酶D。另一个具有PH结构域的重要蛋白质是Bam32，它能够招募并激活例如Rac1和Cdc42这样的小GTP酶，通过调节肌动蛋白的多聚化，进行B细胞受体活化相关的细胞骨架活动。

恶性肿瘤中的B细胞受体

B细胞受体和许多B细胞来源淋巴瘤的发病机制相关。虽然抗原结合可能会诱发癌变B细胞的增殖，[11]越来越多的证据表明不依赖于抗原的B细胞受体自发聚集是B细胞肿瘤形成的关键特征。[12] [13] [12] [13] [14] [15]现在，B细胞受体相关的信号通路也是B细胞肿瘤的治疗靶点之一。 [16]

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Owen, J.; Punt, J.; Stranford, S; Jones, P.; Kuby, J. Kuby Immunology (Seventh ed.). New York: W.H. Freeman and Company. 2013: 102–104. ISBN 978-1429219198. 
  2. ^ Saito, Batista; Saito, Takashi; Facundo, D. Immunological Synapse (Current Topics in Microbiology and Immunology, 340). Berlin: Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2010. ISBN 978-3642038570. 
  3. ^ Merlo, Lauren M.F.; Mandik-Nayak, Laura. Cancer Immunotherapy: Chapter 3-Adaptive Immunity: B Cells and Antibodies.. London: Academic Press; 2 edition. 2013: 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8. 
  4. ^ 4.0 4.1 Dal Porto, JM; Gauld, SB. Merrell KT, Mills D, Pugh-Bernard AE. B cell antigen receptor signaling 101. Mol Immunol. 2014, 41: 599–613. PMID 15219998. doi:10.1016/j.molimm.2004.04.008. 
  5. ^ 5.0 5.1 Janeway, CA Jr; Travers, P.; Walport, M. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. New York: Garland Science (5th edition). 2015 [2020-07-20]. ISBN 978-0815341017. （原始内容存档于2020-08-05）.  引证错误：带有name属性“:3”的<ref>标签用不同内容定义了多次
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  16. ^ The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL. Blood. August 2012, 120 (6): 1175–84. PMC 3418714 可免费查阅. PMID 22715122. doi:10.1182/blood-2012-02-362624. 
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